Por Paula Díaz Serna y Julia García Figueredo

GLUTATIÓN

El glutatión (L-γ-glutamil-L-cisteinil-glicina) fue descubierto en 1888 por Joseph de Rey-Pailhade en células de levadura, encontrándola también en el hígado, músculo y cerebro. Es un tripéptido hidrosoluble que se encuentra en casi todas las células del cuerpo humano y que está compuesta por 3 aminoácidos: cisteína, ácido glutámico y glicina.

Puede encontrarse libre o unida a proteínas, de manera que la suma de ellas es la concentración total de glutatión (GSHt). Además, la fracción libre está formada por:

• Glutatión reducido (GSH) → Es la forma reducida y la forma activa de la molécula. Es la que se encuentra en mayor proporción en el interior de las células y se caracteriza por tener un grupo tiol (-SH) del residuo de cisteína. 
• Glutatión oxidado (GSSG) → Es la forma oxidada. En el lumen del retículo endoplasmático, solo se encuentra esta forma. 

La reducción de GSSG es catalizada por la enzima glutatión reductasa (GRd), dando lugar a GSH, siendo la molécula crítica para la resistencia al estrés oxidativo. Esta enzima está constituida por dos subunidades idénticas unidas por puentes disulfuro. Ambas subunidades contribuyen a formar el sitio activo y de unión a GSSG, por lo tanto, no son activos los monómeros por separado. Utiliza FAD como grupo prostético y NADPH para la reducción del sitio activo.

Se sintetiza en el citoplasma a partir de sus aminoácidos precursores por la acción de 2 enzimas: 

• γ-glutamil-cisteína sintetasa (γ-GCS) → Utiliza como el glutamato y la cisteína como sustrato para formar el dipéptido γ-glutamil-cisteína.
• Glutatión sintetasa → Se encarga de catalizar la unión del dipéptido con la glicina para formar GSH. 

La enzima γ-GCS es un heterodímero formado por 2 subunidades: 

• Subunidad pesada o catalítica (γ-GCSC) → Posee el sitio activo para la unión entre el grupo amino de la cisteína y el grupo carboxilo del glutamato. 
• Subunidad ligera o moduladora (γ-GCSM) → Tiene una función reguladora aumentando la eficiencia catalítica de la otra subunidad. 

En estas reacciones se emplea ATP como fuente de energía y es un proceso regulado por la inhibición de la γ-glutamil-cisteína sintetasa por el GSH, ya que compite con el glutamato en el sitio activo de γ-GCSC. De esta manera, hay un equilibrio entre la síntesis y el consumo del mismo.

En cuanto a la distribución de la molécula, los niveles de GSH en la mitocondria son muy importantes para la supervivencia celular, más que en el citosol. Sin embargo, las mitocondrias no poseen las enzimas necesarias para su síntesis, por lo que existe un sistema de transporte para movilizar el glutatión desde el citosol hasta este orgánulo. 

El GSH tiene una gran variedad de funciones celulares, algunas de ellas son: 

• Es considerado el antioxidante maestro que produce el organismo, ya que mejora el sistema inmunitario y juega un papel clave en el antienvejecimiento a nivel celular.
• Se encarga de la detoxificación de xenobióticos, de manera que el glutatión forma conjugados con estos compuestos para ser excretados por la orina o las heces. 
• Almacena y transporta cisteína. 
• Es esencial en la proliferación celular y en la apoptosis de forma que se activan las captasas continuando la muerte celular. 

ESTRÉS OXIDATIVO

El oxígeno es una molécula plenamente necesaria para poder vivir, pero sin embargo, dentro de nuestro organismo, su oxidación da lugar a la formación de radicales libres (radical superóxido, radical hidroxilo…) Estas moléculas muestran una gran toxicidad y son nocivas, pues afectan a nuestras funciones celulares provocando incluso una gran variedad de patologías. 

La mitocondria es la principal consumidora de oxígeno y, por tanto, es la mayor productora de radicales libres, ya que pueden formarse en la cadena transportadora de electrones  (CTE) cuando transfieren los electrones al oxígeno. Así, cualquier factor de daño que afecte a los elementos de la CTE pueden alterar su funcionalidad y promover una formación excesiva de radicales libres. Como consecuencia, ocasionará estrés oxidativo y una disminución de la formación de ATP. 

Una vez más, la naturaleza se ha encargado de que los seres humanos podamos suplir este problema mediante un sistema antioxidante, cuya función es frenar las reacciones de oxidación en las células para disminuir la cantidad de radicales libres. De esta manera, se reducirán también diversas enfermedades cardiovasculares, neurodegenerativas y tumores. 

El glutatión (GSH) contiene un grupo sulfhidrilo (-SH) que lo hace idóneo para atenuar el efecto de los radicales libres, pues, la glutatión peroxidasa (GPX) es una enzima que cataliza la reducción del peróxido de hidrógeno utilizando como agente reductor el GSH, transformándose así en GSSG.

Nos encontramos con el sistema glutatión peroxidasa/glutatión reductasa. Tal y como comentamos anteriormente, la glutatión reductasa funciona como una oxidorreductasa dimérica dependiente de NADPH que cataliza la reducción de glutatión oxidado a glutatión reducido, siendo este último utilizado por la glutatión peroxidasa para la reducción de peróxido de hidrógeno, el cual es un elemento tóxico para la célula. Gracias a estos sistemas, se consigue frenar el estrés oxidativo, ya que estos radicales libres son tóxicos y terminan en apoptosis.

ENVEJECIMIENTO CELULAR

Por otro lado, el envejecimiento celular es un proceso fisiológico y progresivo caracterizado por un descenso de la capacidad de adaptación de los componentes del individuo, así como una disminución de la capacidad de respuesta del mismo, lo que acaba en la muerte. 

El envejecimiento afecta a todos los sistemas fisiológicos del organismo y da lugar a una pérdida progresiva de la homeostasis y de la salud. Por tanto, se da envejecimiento cuando hay un aumento de la concentración de oxidantes como los radicales libres y/o una disminución de los sistemas de defensa antioxidantes. Esto provoca un aumento del daño oxidativo en lípidos, proteínas y nucleótidos que explica el deterioro de las funciones celulares asociado al avance de la edad. 

Aquí es donde el GSH juega un papel importante, pues se ha relacionado con el envejecimiento, de manera que, a medida que pasan los años, contribuyendo una mala alimentación, la concentración de glutatión plasmático disminuye. Esto supone la no inhibición de los efectos de los radicales libres, lo que puede desembocar en la aparición de enfermedades al haber un descenso del glutatión reducido y aumento del oxidado.

¿PODEMOS AUMENTAR LA CONCENTRACIÓN DE GLUTATIÓN?

Existen suplementos de glutatión para evitar el descenso de sus niveles a lo largo del tiempo. Sin embargo, estos lo único que hacen es descomponerse en los aminoácidos que los componen, por lo que el efecto sería el mismo que comer proteínas. Puede haber cierta absorción del glutatión intacto desde el intestino, pero no puede entrar en las células, ya que debe ser transformado en L-cistina (2 L-cisteína unidas) antes de absorberse. Por lo tanto, para elevar la cantidad de esta proteína, el cuerpo necesita precursores, es decir, compuestos orgánicos que preceden a otros en una ruta metabólica. 

De esta forma, si aumentamos la L-cisteína, si que aumenta la síntesis de glutatión. También hay suplementos de esto, pero solo ayudan en casos de personas que tienen niveles extremadamente bajos de glutatión. (Suplementos N-acetilcisteína o NAC). Otros, pueden administrarse por vía intravenosa a enfermos que lo necesiten, pero sus efectos son a corto plazo, por lo que no es una solución duradera. 

Las enfermedades crónicas como las infecciosas (diabetes, cáncer, SIDA, enfermedades neurodegenerativas y hepáticas) tienen en común el aumento de EROS Y ERN (especies reactivas de oxígeno y de nitrógeno) provocando daño celular, por lo que en la actualidad actuar sobre los niveles de glutatión sugiere tener efectos benéficos en estas personas, mediante la administración de precursores, disminuyendo los síntomas y comorbilidades que conllevan.

CONCLUSIÓN

El glutatión es una molécula multifuncional necesaria para la vida. Tiene un papel muy importante como miembro de nuestro sistema antioxidante y está relacionada con el envejecimiento celular, pues a medida que pasan los años, nuestro organismo sintetiza una menor cantidad. Para compensarlo, existen ciertos suplementos que aumentan los niveles de glutatión. Sin embargo, no son una solución 100% efectiva, pues sus efectos no son duraderos a largo plazo.

BIBLIOGRAFÍA

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Gonzalo Raso de Llanos

INTRODUCCIÓN

‘El gen egoísta’ es un libro de Richard Dawkins en el cual expone que el gen, y no el individuo, es la unidad evolutiva fundamental. Esto significa que los genes, o como él los llama, los replicadores, son los que realmente sufren la presión de la selección natural y los que son transmitidos a la descendencia, por lo que forman una línea inmortal en la cual van pasando de organismo en organismo mientras éstos perecen. Según esta teoría, los animales, plantas, bacterias y en conclusión, los organismos, solo son los ‘vehículos’ que usan estos genes para seguir avanzando en su línea inmortal, simples máquinas creadas por y para la supervivencia de los genes que contienen. Dawkins adjudica a estos genes el calificativo de egoístas por la característica principal que ha marcado la supervivencia de los seres vivos: el egoísmo. A lo largo de la historia de la evolución, desde el caldo primitivo hasta la actualidad, los genes han combatido en un mundo despiadado, en el cual la supervivencia ha sido el objetivo principal para mantener su línea inmortal. Por ello hemos visto cómo los genes incluso se han unido para formar máquinas que les permitieran luchar y sobrevivir por encima del resto. Éstos genes nunca ‘buscaron’ la supervivencia de los otros genes con los que se unieron, pues como buenos genes egoístas solo buscaban su propia supervivencia. Sin embargo, ‘vieron’ que las máquinas que formaban eran más aptas para la supervivencia, que incluía su propia supervivencia, por lo que entendieron que la cooperación era la mejor vía para alcanzar sus objetivos egoístas individuales. Nosotros somos el resultado de la cooperación de todos estos genes, que a lo largo de la historia de los seres vivos siguieron luchando para sobrevivir ante la presión incesante de la selección natural, tan dura y despiadada que hizo perecer a todas las máquinas que no se adaptaran a ella, y cuyo resultado hoy conocemos como evolución.

Soy consciente que esta idea de ser controlados y vivir a merced de nuestros genes puede generar mucha incredulidad en un principio, pues yo mismo fui muy escéptico al respecto antes de acabar el libro, sin embargo, debemos intentar que nuestra visión antropocéntrica de la vida no nuble nuestro pensamiento y recordar que solo somos arqueas evolucionadas, la punta del iceberg de la evolución, que los únicos que se mantienen desde los principios de la vida son los genes.

LA MÁQUINA DE GENES

Las máquinas de genes empezaron siendo simples receptáculos de genes, membranas que los protegían frente a la guerra química del caldo primitivo. Estas máquinas fueron desarrollándose por distintas ramas en los animales, las plantas o las bacterias, seres vivos capaces de aprovechar al máximo sus cualidades para sobrevivir. Sin embargo, debemos recordar que a pesar de que las máquinas se hayan perfeccionado enormemente siguen siendo máquinas construidas para la supervivencia de los genes egoístas, y como resultado de genes con fines egoístas surgen máquinas con los mismos fines egoístas: sobrevivir y prosperar incluso si tiene que ser a costa de la vida de los demás.

Las especies llevan luchando desde sus inicios contra el resto de especies y contra sí mismas, puesto que el fin de la máquina es la supervivencia de sus genes y no la de los demás. El amor y el bienestar de las especies carecen de sentido en cuanto a la evolución, e incluso los episodios que nosotros podríamos calificar de altruistas en el mundo animal no tienen por qué serlo realmente. Si por ejemplo viéramos una leona defendiendo a sus hijos, podríamos caer en el error de pensar que los protege porque los quiere, sin embargo esto es de nuevo resultado de nuestra visión antropocéntrica, ya que si realmente pasa esto es porque los recién nacidos tienen el 50% de los genes de la madre, por lo que a la madre le interesa mantenerlos con vida. Si la madre supiera que esos leones no son suyos, no tendría ningún reparo en dejarlos morir de la forma más cruel posible, y por eso nos cansamos de ver casos de abandonos, abortos, asesinatos y traiciones en el mundo animal.

La razón por la cual no he incluido todavía a los seres humanos en la concepción de ‘máquinas’ es por el nivel de desarrollo cultural e intelectual al que hemos llegado, que hace que ese mandato egoísta de los genes y ese ‘impulso animal’ se vea reprimido, entablándose un conflicto entre nuestra naturaleza biológica y la educación que recibimos, una lucha entre el egoísmo al que nos dirigimos por naturaleza y el altruismo que imponemos de forma artificial. De aquí surge la célebre frase de Dawkins: “El hombre es el único animal dominado por la cultura”.

Sin embargo, en el mundo animal también podemos encontrarnos situaciones en las cuales los genes pueden alcanzar sus objetivos egoístas fomentando una forma limitada de altruismo. Un ejemplo para entender este falso altruismo que se da en animales es el dilema del prisionero.

El dilema del prisionero se basa en un interrogatorio hacia dos personas. En éste, se pregunta de forma separada si la otra persona ha realizado un crimen. Si ambos se niegan a acusar al otro, recibirán una pena de un año y si ambos acusan al contrario ambos recibirán una pena de cinco, ya que alguno de los dos tiene que estar mintiendo. En cambio, si uno niega que fuera el otro (de forma altruista) y el otro acusa al primero (de forma egoísta), el altruista recibirá la pena de 20 años y el egoísta saldrá libre por (supuestamente) delatar al culpable. Con unos simples cálculos matemáticos, podríamos concluir en que la estrategia más conveniente ante este dilema sería siempre acusar al contrario, ya que nunca te arriesgarías a afrontar la pena completa (20 años), a la que te expondrías si no delataras al contrario y este te traicionara delatándote. Sin embargo, en estas situaciones en las cuales lo mejor sería acusar siempre, surgen individuos que nunca acusan, y cuando todos los individuos se ponen de acuerdo en no delatar, todas las partes salen beneficiadas. Así, se camufla una actitud egoísta, basada en el interés de recibir la pena menor bajo la capa de un aparente altruismo por el cual no delatarías al contrario, ‘protegiéndolo’ de forma ‘altruista’

¿QUIÉN CONTROLA A QUIÉN?

Llegados aquí podemos ver de forma un poco más nítida que los genes son un factor decisivo para la conducta y toma de decisiones de los seres vivos, y siguiendo la premisa de que somos los vehículos que usan estos genes para propagarse, podemos deducir que nos ‘manipularán’ de forma que actuemos de la mejor manera para cumplir sus intereses.

Obviamente, llegados a un punto en la evolución, los genes no son lo suficientemente rápidos como para controlar lo que podemos hacer en cada momento, ni lo suficientemente veloces como para reaccionar a un estímulo a tiempo como lo hace nuestro sistema nervioso. Lo único que pueden hacer es darnos indicaciones por adelantado para fomentar nuestra supervivencia y reproducción (no porque les ‘importemos’, sino porque de ello depende su prosperidad).

Aquí, es probable que de nuevo nuestra visión antropocéntrica de la vida nos haga rechazar esta idea, ya que nos sentimos dueños de todo lo que pensamos y hacemos, y al final ¿Quién es nadie para decirnos que nuestra conducta no viene dada puramente por lo que nosotros decidimos? Por esto mismo recomiendo que volvamos a fijarnos en los animales, en los que la cultura y el desarrollo del intelecto no nubla su naturaleza biológica.

En la naturaleza podemos ver cómo la reproducción es la meta de todos los seres vivos, y esto se da porque que es la vía por la cual prosperan los genes que ‘llevamos’. Cabría preguntarnos cuál es la motivación de los animales, los vehículos que transportan estos genes, para darlo todo por la reproducción si no es para que sus genes prosigan en la línea inmortal. ¿Por qué conociendo la efimeridad de sus vidas deciden seguir luchando? Prefiero no contestar esta pregunta, que divagaría demasiado en otro plano más filosófico, sobre todo por el posible paralelismo que se pueda generar con el ser humano, pero sin duda los genes tienen que tener un papel fundamental en influir a sus vehículos de tal forma que aseguren su continuidad.

GENES BUENOS, GENES MALOS

Un dato que sorprende muchas veces es que los genes que pasan la prueba de la selección natural no tienen por qué ser siempre buenos para nosotros. Sería razonable pensar que la presión de la selección natural selecciona los mejores individuos con los mejores genes, sin embargo, esto no tiene por qué darse así. Para empezar la presión de la selección natural no es regular ni se direcciona siempre hacia el mismo lado, por lo que a veces no se seleccionan ni los individuos con características ‘buenas’ ni los mejores en esa característica, sino que se seleccionan solo los que en ese caso se hayan adaptado mejor al medio. Los genes actúan en conjunto, creando numerosas interacciones enormemente complejas. Por esto mismo, a la hora de enfrentarse a la presión de la selección natural, no importa si un gen es malo para nosotros, importa lo aptos que sean en conjunto. Una analogía para entender esto sería la de una carrera entre botes de 10 remeros. El bote más rápido, que se correspondería con el animal que sobrevive, no tiene por qué tener todo remeros buenos, solo necesita ser más rápido que el resto. Esto podría darse en un bote con 8 remeros decentes y dos remeros malos (8 genes decentes y 2 malos), que sería más rápido que un bote con 2 remeros excelentes y 8 remeros malos (2 genes excelentes y 8 malos). Este es el ejemplo claro de que no siempre tienen por qué seleccionarse los mejores genes, ya que en este caso los genes excelentes son descartados como si fueran malos.

Cabe destacar que siempre que hablemos de genes buenos o malos para nosotros no debemos pensar en genes benevolentes o malvados. Obviamente los genes en sí no tienen conciencia ni nos ‘quieren’ hacer ni bien ni daño. El hecho de que se seleccionen realmente solo depende de las matemáticas, del porcentaje de éxito reproductor del vehículo que lo porte, de la probabilidad de muerte no deseada del vehículo que lo porte, etc.

MEDAWAR Y LA SENESCENCIA

La senescencia ha sido desde siempre uno de los temas más abordados desde el sector científico, se ha estudiado desde numerosos puntos de vista, y desde luego, en ‘El gen egoísta’, Dawkins también ofrece su visión al respecto. Como hemos dicho anteriormente los genes no tienen por qué ser siempre buenos para nosotros (Genes buenos, genes malos) pero como su intención es la de transmitirse a la descendencia (Quién controla a quién), suelen protegernos temporalmente (La máquina de genes). Sin embargo, una vez hemos cumplido nuestra función como vehículos, reproduciéndonos y pasando nuestros genes a la siguiente generación, podemos ver cómo con la edad aumenta nuestra probabilidad de sufrir enfermedades graves, que se manifiesten genes letales o que fallen nuestros sistemas de reparación de ADN, como si de repente los genes que nos estaban ‘protegiendo’ se desvanecieran.

En parte, esto se puede explicar con la teoría de la senescencia de Medawar. Esta teoría se basa en que los genes letales que se expresan de forma tardía en nuestra vida no sufren la misma  presión de la selección natural que sufren los que se expresan en una edad temprana. Esto ocurre porque si el gen letal se expresa tempranamente matará al individuo antes de que pueda reproducirse y propagar sus genes, por lo que se corta la línea inmortal del gen letal, disminuyendo su presencia en el acervo genético hasta extinguirse. En cambio, si el gen se expresa de forma tardía, habrá dado tiempo a que se propague ese gen letal a la descendencia antes de que acabe con el individuo, por lo que esos genes letales no son desechados por la selección natural. El problema de estos genes es que como no son desechados, se van acumulando generación tras generación, lo que podría ser una causa de que con el tiempo haya cada vez más propensión a desarrollar enfermedades letales en las etapas de la vida posteriores a la edad reproductiva. Esto, es un ejemplo más del ‘egoísmo’ de los genes que portamos, que solo buscan su transmisión a la siguiente generación, independientemente del resto, de los demás vehículos e incluso de su propio vehículo.

Estos genes de ‘expresión tardía’ han sido muy estudiados por más investigadores además de Medawar y Dawkins. En 2021, un estudio demostraba que estos genes sufrían mutaciones de forma mucho más frecuente que los que se expresaban de forma temprana, de tal forma que era hasta 150% más probable que pudieran conducir a un cáncer (Fig.4).

Otros estudios han demostrado que esta falta presión evolutiva para los genes en la etapa post-reproductiva también ha favorecido la aparición de la llamada pleiotropía antagónica. La pleiotropía antagónica se basa en que un gen pueda ser favorable para la salud en la vida temprana pero nocivo en una edad más avanzada. Esto genes pueden ser seleccionados como ‘buenos’ por la selección natural ya que al dar una buena salud durante la edad reproductiva, permite que se propaguen estos genes a la descendencia. La pleiotropía antagónica ha sido ampliamente estudiada ya que en numerosas ocasiones se ha propuesto que un ejemplo de ésta podría ser la enfermedad de Alzheimer, en la cual distintos genes podrían ser beneficiosos para la salud cerebral en edades pre-reproductivas y reproductivas pero nocivos para las neuronas en las edades más avanzadas. Esto es, de nuevo, otro ejemplo de cómo los genes nos ‘utilizan’, protegiéndonos solamente cuando les somos útiles.

Además, se ha comprobado que muchos de estos genes pleiotrópicos pueden interaccionar con el sistema de ‘proofreading’ del ADN o con la proteína MYC, lo cual se ha visto que dispara las probabilidades de sufrir cáncer y otras muchas patologías.

Naturalmente, no se puede achacar todo esto a la teoría de Medawar, ya que existen otros muchos factores que hacen que estas enfermedades y patologías se manifiesten con mayor frecuencia en una edad avanzada. No podemos olvidarnos de que, por ejemplo, la senescencia Hayflick afecta gravemente a varios sistemas como el inmunitario de forma progresiva según los individuos van avanzando en edad. Otro ejemplo es el acortamiento de los telómeros, que puede causar el colapso de las células por cómo afecta a la telomerasa o al sistema de las shelterinas.

REFERENCIAS

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La muerte nos asusta a todos pero, ¿merecería la pena alcanzar la inmortalidad?

La esperanza de vida cada vez es mayor con el paso de los años, gracias a los avances médicos, y la mejora de las condiciones de vida; pero nuestras células siguen teniendo una fecha de caducidad.

Existen varias estrategias para frenar ese envejecimiento celular y así prolongar su duración. Esto se podría conseguir gracias a una enzima, la telomerasa, que permitiría alargar los telómeros acortados, que son los responsables de la muerte celular,  lo que supondría un “rejuvenecimiento” de la célula. De esta manera se conseguiría incrementar nuestros años de vida.

No obstante, la telomerasa tiene su lado negativo, puesto que está presente en la mayoría de cánceres en los que las células tienen un crecimiento ilimitado. Por lo tanto, conseguir una activación constante de las células de nuestro cuerpo puede ser un gran peligro, ya que si no se controla, en vez de darnos más años de vida, nos los estaría quitando.

Telómeros

¿Qué son los telómeros?

Los telómeros son complejos nucleo-proteicos que constituyen las estructuras de los extremos de los cromosomas lineales permitiéndoles mantener su integridad ya que otorgan estabilidad y protección.

Las ADN polimerasas, enzimas encargadas de replicar el ADN, necesitan un extremo OH 3’ libre sobre el que ir añadiendo nucleótidos y rellenar el hueco que queda tras eliminar el cebador. Sin embargo, al tratarse de un cromosoma lineal dicho extremo no está presente y en cada ronda de replicación se pierde un determinado número de bases. Los telómeros desempeñan por tanto una función clave ya que evitan que se pierda información vital, en su lugar se perderán bases de su estructura. 

Además, están a cargo del reloj mitótico y por consiguiente la senescencia celular, es decir, determinan el número de divisiones que tendrá la célula y la proliferación celular se frenará cuando la longitud de los telómeros sea crítica. Llegados a ese punto se dirige la célula a la muerte celular, que es lo que desemboca en degeneración tisular y se traduce, en lo que cotidianamente vemos como envejecimiento 

Estructura de los telómeros

Su estructura difiere del resto de la cromatina, de manera que no se llevan a cabo procesos de degradación, recombinación o fusión, es decir, les permiten no ser reconocidos por los sistemas de reparación del ADN.

Podemos encontrar tres regiones:

• Extremo saliente (extremo 3’ overhang): son las secuencias no replicadas que quedan libres en forma de cadena sencilla.  Posibilita la formación de unas estructuras secundarias en forma de bucle (T-loop y D-loop) por inserción de dicho extremo 3’ overhang en la región de doble cadena y posterior hibridación por complementariedad. Esto evita que los extremos de los cromosomas sean confundidos con ADN dañado.
• Repeticiones teloméricas:  se trata de secuencias cortas repetidas y conservadas entre las especies. Son ricas en nucleótidos G y T (en el caso de los humanos las secuencias teloméricas son TTAGGG) y pueden formar los G-cuadruplexos, estructuras complejas donde 4 guaninas quedan unidas por puentes de hidrógeno de Hoogsten formando planos cuadrados. Estos están implicados en el mantenimiento de los telómeros, pero hay que regular su apertura para permitir la replicación del ADN.
• Áreas que están entre la primera secuencia de un gen y las repeticiones. 

Interacción con proteínas

En los seres humanos, los telómeros interactúan con el complejo de la shelterina, formado por una serie de proteínas que incluyen a TRF1 y TRF2, las cuales interactúan con RAP1, TIN1, TPP1 y POT1. La función del complejo es impedir la activación del mecanismo de reparación del ADN en los extremos, protegiendo frente a la degradación, y regular la actividad de la telomerasa.

• TRF1:  es la secuencia C-terminal. Reconoce específicamente el fragmento de ADN telomérico y actúa como regulador negativo de la longitud telomérica (represor de la telomerasa) 
• TRF2: regulador negativo de la longitud telomérica, estabiliza la secuencia G repetitiva y previene de fusiones entre extremos teloméricos de distintos cromosomas

Por tanto, ambos restringen la actividad de la telomerasa, impidiendo la elongación telomérica

Reloj mitótico

A medida que los telómeros de las células se van acortando estas se vuelven senescentes, siendo la senescencia una situación en la que las células a pesar de ser viables y activas metabólicamente ya no proliferan, es irreversible, y conduce hacia la muerte celular. Cuando se detecta una longitud crítica de los telómeros se pone en marcha un mecanismo que bloquea el avance del ciclo celular y promueve la entrada en apoptosis gracias a la activación de las proteínas p53 y Rb (proteínas inhibidoras del ciclo celular).

Los telómeros pueden presentarse de dos formas: protegidos (capped) si están formando el T-loop, y desprotegidos (uncapped) si están de manera lineal, pudiendo haber transiciones entre ambas estructuras. El último caso se da cuando los telómeros son tan cortos que ya no son capaces de formar estructuras secundarias lo que hace que sean susceptibles de sufrir el ataque de nucleasas y fusión de extremos. Esto conduce a la inestabilidad cromosómica y senescencia, con la consecuente entrada en apoptosis ya mencionada.

Existe una teoría que sugiere que los telómeros del cromosoma 17 que es donde está codificada la proteína p53 sea el sitio donde se activa este mecanismo.

Telomerasa

Estructura de la telomerasa

La telomerasas es una ribonucleoproteína formada por una subunidad catalítica llamada TERT, que es una retrotranscriptasa y un componente de ARN llamado TERC, que actúa como molde para la adición de secuencias teloméricas repetitivas en el extremo 3’.

Imagen 3: Telomerasa humana: subunidad catalítica TERT (azul), componente ribonucleico TERC (beige) y unidad telomérica de DNA correspondiente a secuencia corta de repetición TTAGGG (rojo). Fuente: imagen elaborada con Chimera, código PDB 7TRD

Función de la telomerasa

La telomerasa es la encargada de alargar los telómeros, se encuentra activa en todos los tejidos durante la embriogénesis y tras esta únicamente permanece en células de líneas germinales productoras de gametos y en células cancerosas. Su función está regulada tanto por proteínas quinasas (añaden un grupo fosfato) que aumentan su actividad, como por fosfatasas (eliminan un grupo fosfato) que reducen su actividad, por ello el balance entre ambas juega un papel esencial en la tumorigénesis. 

Esta enzima tiene una gran afinidad por las secuencias ricas en G, reconoce y se une al extremo 3’ overhang del telómero, al ser reclutada por complejo de la shelterina, y lo alarga mediante la adición de nucleótidos en sentido 5’ → 3’ usando como molde su propia fracción de RNA (TERC). Dicha unión es posible gracias a que TERC presenta una serie de bases complementarias al ADN telomérico de tal modo que se produce el apareamiento entre ellas.

A continuación, se recluta la primasa y la ADN polimerasa α que sintetizan el primer, un pequeño fragmento mixto de ARN y ADN que proporciona el extremo 3’ OH necesario para que intervenga la ADN polimerasa δ y complete el fragmento. Finalmente se da la eliminación del cebador y el ligado de los extremos, quedando nuevamente un extremo 3’ overhang.

También hay que destacar que TERT es el componente limitante de la telomerasa. Mientras que TERC tiene una expresión constitutiva en la mayoría de los tejidos, será la expresión de TERT la que conduzca hacia una activación de la función de la telomerasa por lo que su transcripción estará reprimida en células somáticas.

El lado oscuro de la telomerasa: cáncer

El cáncer es una enfermedad originada a partir de la transformación maligna de una célula que comienza a dividirse sin control y escapa de la muerte celular programada dando lugar a gran cantidad de células hijas, las cuales presentan también alteraciones en los mecanismos de proliferación, diferenciación y apoptosis. 

Varios estudios han demostrado la participación de la telomerasa en el proceso de carcinogénesis, puesto que se ha visto que varias líneas celulares cancerosas la presentan y además la inmortalización de las células in vitro ocurre a la vez que la activación de la enzima. 

Las células somáticas no presentan telomerasa, por lo que tienen una capacidad limitada para replicarse, siendo esto una barrera de la proliferación. Sin embargo, los tumores malignos tienen una proliferación infinita, gracias a que sus células poseen la telomerasa activa que permite esa replicación sin límites.

Un posible tratamiento contra el cáncer

Últimamente ha habido investigaciones enfocadas en el acortamiento de los telómeros de las células cancerosas, sin embargo, esto es algo impreciso ya que tendría que ser específico para la longitud de estos en cada una de las células a tratar y podría demorarse demasiado tiempo. Las estrategias más prometedoras son aquellas que inhiben la protección de los telómeros atacando a la telomerasa, de este modo se podría lograr entrar en apoptosis en pocos días e incluso podría funcionar con telómeros largos.

Los estudios estiman que la telomerasa se detecta en un 80-90% de los tumores cancerosos, por lo que podría ser considerada un marcador de malignidad en tumores. Esto la convierte en un blanco ideal para la terapia contra el cáncer, pero como su regulación es muy compleja se han estudiado diferentes estrategias:

• Nivel transcripcional: la clonación de las regiones promotoras de los genes que codifican para las subunidades TERT y TERC han permitido identificar reguladores positivos y negativos, conociendo estos se puede aumentar o inhibir su transcripción
• Nivel postranscripcional: se está buscando bloquear el ARNm de las subunidades TERT y TERC mediante el uso de ribozimas con actividad ribonucleasa
• Nivel post-traduccional se ha demostrado que para que la enzima funcione necesita el ensamblaje de todos los constituyentes, por lo que bloqueando alguna de las proteínas que forman parte del complejo se podría bloquear su acción 

El lado bueno de la telomerasa: la inmortalidad

Como ya hemos mencionado las células germinales expresan la enzima telomerasa mientras que las somáticas no, por lo que estas últimas en cada división van acortando los telómeros entrando así en senescencia. 

Por un lado la senescencia, sirve como mecanismo de supresión celular, ya que las células senescentes no son capaces de replicarse, por tanto, no se replicarán cromosomas anormales. Uso que se daría en un posible tratamiento contra células cancerosas.

Sin embargo, se ha propuesto que la reconstitución de la actividad de la telomerasa en distintos tejidos podría ser empleada como terapia para enfermedades asociadas al envejecimiento y que están caracterizadas por una disminución de la capacidad proliferativa y regeneración celular. 

Se ha buscado usar la telomerasa como diana terapéutica en medicina regenerativa frente a enfermedades crónicas, por ejemplo, frente a enfermedades de la piel: estimulando células madre para que expresen el componente de ARN de hTERT de tal modo que se active la telomerasa reemplazando la piel perdida. También serviría para enfermedades cardiovasculares y neurodegenerativas asociadas al envejecimiento e incluso el propio envejecimiento.

La última estrategia, desarrollada por un grupo del CNIO en 2012, se basa en una terapia génica que activa el gen de la telomerasa durante unas pocas horas, por lo que la enzima puede ejercer su función reparadora un tiempo limitado, y así se disminuye los riesgos.

Podríamos pensar que una activación continua de la telomerasa implicaría que nuestras células no murieran, lo que se podría considerar conseguir la inmortalidad. Sin embargo, no sería tan fácil porque la actividad constante de esta enzima es muy probable que derive en un cáncer como hemos comentado.

Conclusiones

El acortamiento de los telómeros es el mecanismo fisiológico de nuestro cuerpo que explica el envejecimiento. La naturaleza ha sido capaz de evitar esa muerte celular, mediante la activación de la telomerasa en células somáticas que derivan en células cancerígenas. Sin embargo, lo que encontramos hoy en día es que la ciencia quiere aprovechar esa idea a nuestro favor. Si se consigue activar la telomerasa de una manera regulada, se podrá extender los años de vida; lo que sería un paso más cerca de esa idea ficticia que tenemos de la inmortalidad.

Bibliografía

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Sofía Pérez Rubio y Celia Navas González

Generalidades de los anticuerpos monoclonales

Los anticuerpos (Ac) son moléculas lipoproteicas que forman parte del sistema inmunitario humoral, y los cuales reconocen de manera específica antígenos (Ag). Dicha unión Ac-Ag es reversible y su fuerza es lo que conocemos como afinidad. En el caso concreto de los anticuerpos monoclonales, estos son producidos por un solo clon activado de células B, por lo cual son activos frente a un determinante antigénico único (1,2).

A nivel general, los anticuerpos poseen una forma espacial de Y, y constan de dos cadenas ligeras y dos pesadas, unidas por puentes disulfuro (Figura 1). A su vez, cada una de las cadenas consta de una región constante (CL y CH respectivamente) que se mantiene, y una región variable (VL y VH) en los extremos, que es la que genera especificidad. También es de importancia su extremo carboxiterminal, del cual dependerá la respuesta efectora que ocasiona el Ac al determinar las distintas uniones a receptores de membrana, y los extremos aminoterminales, los cuales reconocen y se unen a los antígenos (1).

Los anticuerpos monoclonales en los que nos basaremos fueron descubiertos por los científicos Milstein y Köhler en la década de los 70, por lo cual serían galardonados con un premio Nobel posteriormente (1). Como decimos, estos anticuerpos son los que provienen de una misma célula B y poseen la misma especificidad, por lo que para conseguirlos fusionaron células de mieloma de ratón con células de bazo inmunizado con el Ag de interés. Lo que se consigue de esta manera es un hibridoma, el cual es altamente ventajoso, ya que los linfocitos B producen anticuerpos deseados y aportan la memoria inmune, mientras que las células neoplásicas aportan una capacidad de multiplicación indefinida (Figura 2). En resumen, se consigue una fuente ilimitada de anticuerpos monoclonales específicos que derivan de un único linfocito B (1,2,3).

Estos anticuerpos monoclonales obtenidos fueron usados como tratamiento, pero se observó que el hecho de que fueran de origen murino provocaba un problema de tolerancia. Para solventarlo, se emplean Ac quiméricos en los que solo las regiones variables son de origen murino, o humanizados en los que solo lo son las regiones hipervariables. También existe la alternativa de anticuerpos monoclonales humanos que se producen en animales transgénicos (1,2).

Enfermedad del Alzheimer

Por otra parte, la enfermedad de Alzheimer o EA se caracteriza por la presencia de marañas neurofibrilares, placas seniles y pérdida de neuronas y sinapsis, dando lugar todo ello a una disminución de las habilidades mentales y cognitivas. No obstante, los dos rasgos más característicos de dicha enfermedad son las marañas neurofibrilares de la proteína Tau hiperfosforilada en forma de ovillos neurofibrilares, así como los depósitos del péptido β-amiloide (Aβ) de manera más característica (4,5).

El péptido Aβ, tanto de forma fisiológica como patológica, surge de la degradación proteolítica de la proteína precursora del amiloide (APP) de la membrana plasmática, la cual es cortada por las enzimas β- y γ-secretasas mediante la vía amiloidogénica (Figura 3). Por este motivo, dichas endoproteasas son consideradas posibles blancos terapéuticos de importancia. De forma paralela, en estudios más recientes también se presta atención a la degradación del péptido Aβ además de su formación, en la cual participan neprilisina (NEP) y la enzima insulina degradante (IDE) (4).

Como se ha descrito, la agregación del péptido es una de las características de EA más importantes, pero la mera presencia del mismo no es la causante de la neurodegeneración ya que se le adjudica un papel fisiológico. Para ser dañino, el péptido Aβ, que de forma normal existe como una estructura α-hélice o “random coil”, debe sufrir un plegamiento incorrecto en estructuras β plegadas que genere la formación de agregados (4).

Sumado a su plegamiento incorrecto, es clave el ensamblaje del péptido para su efecto biológico, siendo el extremo C-terminal el fragmento de mayor importancia para la formación de oligómeros (4). El depósito del péptido β42 produce el entramado de las sustancias conocidas como placas seniles (5), y esto es fundamental para el desarrollo de la enfermedad, ya que estos agregados son los que se depositan posteriormente en el cerebro y causan neurotoxicidad.

Tratamientos inmunoterápicos

A pesar de los grandes avances científicos, los tratamientos disponibles actualmente para la EA son solo sintomáticos, es decir, pueden lograr una mejoría en la calidad de vida, pero no consiguen revertir, frenar o curar la progresión de la enfermedad. Las estrategias farmacológicas están sobre todo enfocadas a inhibir la agregación del péptido Aβ amiloide. (6)

Una de las líneas de investigación más prometedoras contra la EA es la inmunoterapia anti-beta amiloide (Aβ), ya que ha demostrado provocar una respuesta inmune frente a los depósitos de péptidos patógenos y reducirlos (7). En este caso nos centraremos en una inmunoterapia pasiva mediante anticuerpos monoclonales, ya que se ha determinado que los efectos positivos de la inmunización parecen estar mediados por Ac (8). Esta inmunoterapia consiste en la administración por vía intravenosa de anticuerpos anti-βA en el paciente. De este modo, se consigue una respuesta inmunitaria anti-βA sin necesidad de una reacción proinflamatoria mediada por células T. (9). Los estudios en animales transgénicos han demostrado que la inmunización pasiva, además de reducir la carga amiloidogénica neuronal, mejora los déficits cognitivos, incluso antes de eliminar las placas amiloides neuronales. (9)

La inmunización pasiva con anticuerpos monoclonales humanizados comenzó cuando en 1996 Solomon y colaboradores demostraron que el uso de estos anticuerpos monoclonales dirigidos contra el péptido Aβ42 amiloide inhibían su agregación “in vivo” y podían solubilizar algunos precipitados fibrilares. Estos hallazgos pueden ser explicados mediante la activación de la microglía por el complejo Ag-Ac, la movilización de los depósitos de Aβ42 hacia la circulación sistémica o la disolución pasiva del complejo Ag-Ac. (6)

Debido a la localización de EA como enfermedad cerebral, es de importancia para su tratamiento la barrera hematoencefálica (BHE) que aísla el Sistema Nervioso Central. Varias investigaciones demuestran que el Aβ soluble se desplaza a través de la BHE en un equilibrio dinámico bidireccional (4,5,7). Por otra parte, existen diferentes conclusiones en cuanto a los anticuerpos monoclonales anti-Aβ: ciertos artículos defienden que estos provocan un incremento en los niveles plasmáticos de Aβ a pesar de que no se unieran a los acúmulos cerebrales, mientras que otros demostraron que sí atravesaban la BHE uniéndose a las placas amiloides, siendo la única diferencia el método de administración (intravenosa o intraperitoneal) (5,7).

En estas técnicas de inmunización pasiva caben destacar dos aproximaciones distintas en cuanto al mecanismo de acción: aclaramiento periférico (plasmático) y central (tisular) del Aβ. Dicha inmunoterapia requiere la administración repetida de Ac anti-Aβ humanizados. Estos pueden estar dirigidos a la región N-terminal del péptido actuando por la vía de aclaramiento central, o bien a la región central en cuyo caso no se detectan en el cerebro, es decir, actúan mediante aclaramiento periférico (7).

Fármacos

En la actualidad existen cuatro fármacos en el mercado que han sido aprobados por la FDA (Food and Drug Association) para el tratamiento de la EA. Sus mecanismos de acción están basados en modular los circuitos corticales involucrados en procesos cognitivos, así como otros de respuesta celular que se activan ante estímulos de toxicidad cerebral por aumento de la excitabilidad neuronal. Estos tratamientos se clasifican en dos grupos: inhibidores de la acetilcolinesterasa (AChEI), cuyo mecanismo de acción consiste en aumentar la transmisión colinérgica mediante la inhibición de la acetilcolinesterasa en la hendidura sináptica, y antagonistas de los receptores de ácido N-metil-D-aspártico (NMDAR), que reducen la excitotoxicidad por el bloqueo de este receptor inotrópico. Se ha demostrado que estos fármacos tienen un simple efecto paliativo y que su eficacia disminuye con el tiempo (5,6,9).

Bapineuzumab y Solanezumab son los dos anticuerpos monoclonales que actualmente han llegado a las fases más avanzadas del desarrollo experimental (pero fracasaron en los ensayos en fase III en pacientes con EA leve-moderada, pues su objetivo era conseguir la inmunización de los pacientes que sufrían ese grado de EA sin producir meningoencefalitis) (5,6,9). Ambos son anticuerpos monoclonales humanizados contra la proteína A pero actuando en diferentes regiones de la misma. Es de destacar que Bapineuzumab, a pesar de haber reducido la concentración de biomarcadores clave como la placa amiloide y proteína Tau fosforilada medida en líquido cefalorraquídeo, falló en producir mejoras cognitivas significativas (6,9,10,11). Cabe agregar que no fue posible mantener dosis máximas de Bapineuzumab debido a la aparición de efusión y edema cerebral, siendo los principales efectos adversos de esta terapia. El uso de Solanezumab no logró reducir la carga de amiloide en cerebro, y por ende tampoco se asoció a efusión ni edema relacionado con amiloide. Sin embargo, a pesar de que como se ha dicho anteriormente fracasó en los ensayos en fase III con pacientes con enfermedad leve-moderada, posteriormente se observó que en los estadios iniciales de la enfermedad había un deterioro cognitivo menor, habiendo también una mejora de las capacidades funcionales (5,10,11). Se ha observado que otro fármaco, el Crenezumab, produce efectos muy similares al Solanezumab en fase II de estudio (10,11).

Otro fármaco que se ha desarrollado, el Aducanumab, se ha evaluado en estudios fase I y fase II y ha demostrado una disminución de la concentración de proteína anormal Αβ en cerebro, es decir, actúa a nivel de β-amiloide, reduciendo su acúmulo en las placas seniles interneurales en personas en estadio inicial de la enfermedad (5). En el caso de este fármaco, se ha observado, además de la reducción de la carga amiloide cerebral, una mejora en las funciones cognitivas, lo cual no ocurría en los dos fármacos anteriores (6).

Otro anticuerpo monoclonal totalmente humano diseñado para unirse con una elevada afinidad a un epítopo conformacional en las fibra de βA, el Gantenerumab, se está ensayando con el objetivo de evaluar su potencial modificador en personas con riesgo de desarrollar la EA presenil, por un mutación genética de carácter autosómico dominante. El fundamento terapéutico es que actúa degradando las placas amiloides mediante un proceso de reclutamiento de la microglía y activación de la fagocitosis. Los estudios experimentales con ratones transgénicos apoyan esta hipótesis (5,9).

Hay otro fármaco llamado Azeliragon, cuya acción está orientada a la desagregación de las placas β-amiloide. Se está ensayando en pacientes con estadios avanzados de la enfermedad (5).

Cabe destacar que todos los fármacos son anticuerpos monoclonales de origen humanizado, excepto el Gantenerumab y el Aducanumab, que son de origen humano (11).

Conclusiones

Finalmente, se puede concluir que la inmunoterapia a base de anticuerpos monoclonales es un tratamiento esperanzador en la enfermedad de Alzheimer, y que podría contribuir a sanar a personas de esta demencia para la cual hasta ahora sólo existían cuidados paliativos.

Referencias

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Realizado por Natalia López Escobar y Pablo Martín Valenzuela.

Biología molecular. 3º Biología Sanitaria. Grupo C.

1. Introducción

Actualmente, existen diversas terapias frente al cáncer, por un lado, las tradicionales, donde encontraríamos la quimioterapia, la cirugía y la radioterapia; y por el otro, las de nueva incorporación, donde nos encontraríamos la terapia dirigida, la inmunoterapia y la terapia hormonal láser entre otras.

Una de las líneas de investigación más recientes frente al cáncer es el uso de virus oncolíticos. Estos virus son modificados genéticamente para reconocer al cáncer e infectarlo. Gracias a esto, no sólo conseguimos que las células del tumor infectadas mueran, si no que permite, además, una activación del sistema inmune del hospedador. Al lisar a las células tumorales, se liberan antígenos que serán reconocidos por células del sistema inmune que activarán la respuesta inmune.

1.1. El cáncer

El cáncer es un conjunto de enfermedades que se presentan cuando las células se multiplican sin control y se diseminan a los tejidos que los rodean. Las características que deben cumplir las células para ser consideradas células tumorales fueron descritas en 2011 por Hanahah y Weinberg (1 y 2). Estas características son:

• Autosuficiencia de señales de crecimiento, es decir, no necesitan señales externas para crecer.
• Insensibilidad a señales antiproliferativas.
• Evasión de la apoptosis.
• Adaptación metabólica.
• Inmortalización, mediante el alargamiento de los telomeros
• Capacidad de invasión y angiogénesis, es decir, capacidad de crear nuevos vasos sanguíneos.
• Capacidad de colonización de otros tejidos (metástasis).
• Evasión de la respuesta inmune

1.2. Los virus oncolíticos

La idea de que los virus pueden ser utilizados contra el cáncer no es novedosa, proviene de mediados del siglo XX, cuando se observaron, en pacientes con linfomas y leucemias, remisiones del tumor, coincidentes con infecciones por virus, como el de la hepatitis o el del sarampión (3). Se empezó entonces a probar la infección de pacientes oncológicos con virus. No tuvo la eficacia esperada y además, se encontraron muchos efectos secundarios causados por los virus, de modo que se detuvo la investigación (4).

Ahora, gracias a los avances de la ingeniería genética, se han podido desarrollar virus oncolíticos más seguros y específicos frente a determinados tipos de tumores.

2. Mecanismos moleculares de acción

Los virus oncolíticos son capaces de infectar células anormales a través de dianas celulares específicas: Transcriptasa inversa de telomerasa humana, antígeno específico de próstata, ciclooxigenasa-20, her2/neu…

• La Transcriptasa inversa de telomerasa humana o hTERT, es una subunidad catalítica de la enzima Telomerasa. La telomerasa es una polimerasa ribonucleoproteica, que mantiene los extremos de los telomeros. No puede ser considerado un protooncogén, ya que su mutación por sí sola no induce el crecimiento. Si que es importante su papel en la inmortalización de las células tumorales. La mutación en el promotor de hTERT confiere una mayor agresividad al melanoma (5)
• HER2/neu: es un tipo de HER (Human EGF Receptor). Es un receptor con actividad Tyr quinasa, que tiene como ligando EGF (Epidermal Growth Factor). HER2 tiene un peculiaridad, ya que presenta la capacidad de activarse sin necesidad de ligando. Se ha visto su sobreexpresión hasta en el 30% de los cánceres de mama. (6 y 7)

Una vez hemos visto ejemplos de algunas dianas que pueden usar los virus para reconocer a las células tumorales, podemos ver los mecanismos que producen la muerte del tumor. La infección viral provoca, en primer lugar, la lisis de células tumorales. Las células dendríticas, reconocen antígenos virales y estimulan la producción de Interferon de tipo I, factor de necrosis tumoral alfa. (TNF-α) y citoquinas como la interleucina 2 (IL-2). El TNF-α regula la expresión del complejo de histocompatibilidad, e influye positivamente en la acción de la enzima caspasa y contribuye a la apoptosis celular en algunos tumores. Además, está molécula está relacionada con la activación de los linfocitos T citotóxicos y las células NK. Por lo tanto, conseguimos la muerte de las células tumorales mediante dos modos: por un lado, la lisis celular provocada por el ciclo de infección del virus. (8)

Una de las principales ventajas que supone el uso de virus oncolíticos es que podría inducir regresión en casos de metástasis (que representan la mayor parte de las muertes por cáncer) ya que, al provocar la lisis celular, salen nuevas partículas virales que pueden viajar hacia zonas lejanas donde haya metástasis. Pero el mecanismo más importante son las nuevas respuestas inflamatorias, que se producen cuando se lisan las células tumorales y salen antígenos al exterior. Estas nuevas respuestas inflamatorias, unidas a la memoria inmune celular, pueden provocar la regresión de las metástasis. (8)

Uno de los virus oncolíticos más prometedores es el CTV-m7, el cual incrementa la acción citotóxica sobre el tumor y es capaz de lisar células metastásicas. Se ha probado su uso en cánceres de próstata y ha demostrado efectividad (9).

Hay un único virus oncolítico aprobado por la FDA, es el T-VEC (Imlygic®), que es el virus del herpes simple (VHS), modificado para atacar a las células cancerígenas del melanoma.

3. Virus de la Enfermedad de Newcastle como nueva aproximación terapéutica para el glioblastoma

3.1. Introducción

Vamos a poner un ejemplo de un estudio que se realizó sobre el virus de la enfermedad de Newcastle, para ver si es adecuado para usarlo como virus oncolítico y como terapia para el glioblastoma.

3.1.1. Glioblastoma (GBM)

El glioblastoma es el tumor cerebral más común en el SNC, siendo muy agresivo debido a su invasividad y alta proliferación. Las personas que lo padecen tienen una esperanza de vida muy corta una vez que se diagnostica, a pesar de la mejora de los tratamientos y establecimiento de terapias.

Este tumor, compuesto por células madre de glioma (GSCs), presenta resistencia a diferentes tratamientos contra el cáncer, como la quimio o la radioterapia, ya que estas células son capaces de autorrenovarse y diferenciarse (10). Las GSCs se cree que también son las causantes de la recurrencia del glioblastoma.

Los rasgos más característicos de este cáncer son la proliferación microvascular y la necrosis, es decir, se agrupan en capas y las células presentan la zona central con necrosis (11).

3.1.2. Virus de la Enfermedad de Newcastle (NDV)

Es un virus aviar, con propiedades oncolíticas e inmunoestimuladoras, por lo que su estudio en viroterapia y ensayos clínicos cada vez es mayor.

El genoma de este virus consiste en una molécula de ARN monocatenario, con polaridad negativa  y formada por dos regiones en los extremos, leader en 3’ y tráiler en 5’, no codificantes; y seis genes que codifican 6 tipos de proteínas diferentes (12).

Infecta células y se replica en ellas, destruyéndolas. Esto lo hace más rápido en las células cancerosas humanas, de ahí el interés en su estudio como tratamiento para el cáncer. Presenta dos cepas: las cepas líticas, que dañan la membrana de la célula; y las cepas no líticas que bloquea el metabolismo de la célula. Las cepas líticas son las que se estudian para el cáncer, ya que son capaces de eliminar directamente las células cancerosas; pero las dos cepas se usan en vacunas que ayudan al sistema inmune a combatir el cáncer (13).

Los cultivos que se realizaron con GSCs y rNDV muestran como este virus afecta a la viabilidad de las células del tumor, induciendo apoptosis.

3.2. Glioblastoma: aspectos moleculares y patología

Las vías de señalización, moléculas y genes más comúnmente afectadas en el GBM, que hacen que sea resistentes a los tratamientos convencionales (14), son:

• Receptores tirosina/quinasa (RTK): se encuentran en la membrana plasmática. Se autofosforilan en presencia de ligando para activarse. Se encargan de activar vías de transducción que continúan con vías de transcripción de genes que regulan el ciclo celular.

• Vía de PI3K/AKT/mTOR: PI3K activa a AKT y este activa a mTOR, relacionado con la supervivencia y el ciclo celular. 

• Señalización de RAS/MAPK: genes transcritos por vías de traducción llevadas a cabo por segundos mensajeros (oncogenes o genes supresores de tumores), que participan en la proliferación celular. RAS es una GTPasa que actúa en la transducción de señal de RTK. Cuando se activan RTK, se activa RAS, que a su vez activa la vía de transducción de las MAPK. Las mutaciones en RAS la activan permanentemente, activando también permanentemente la vía de las MAPK. Esto induce una transcripción activa de genes relacionados con el ciclo celular.

• P53 y retinoblastoma (RB): implicadas en regulación del ciclo celular. P53 es un gen supresor que se encarga de inducir apoptosis cuando el ADN está dado. Si p53 está mutado, se sigue con el ciclo celular y el daño en el ADN. También inhibe a mTOR, relacionado con el ciclo celular. El retinoblastoma está relacionado con la mutación de pRb, que hace que no se una a E2F y se siga con el ciclo celular.

• Gen EGFR: es el gen del receptor del factor de crecimiento epitelial (GFR). Si está alterado, se hace independiente de EGF, por lo que se activa a muy bajas concentraciones de ligando.

3.3. NDV como agente oncolítico

En 1965 observó por 1ª vez que NDV presentaba un efecto antitumoral y baja neuroafinidad. Este potencial oncolítico que presenta el virus se debe a su propia capacidad de replicarse bastante mejor (unas 10⁴ veces mejor) en las células tumorales que en las células normales, y además, sin afectar a las células sanas. Además, al ser un virus aviar, sus cepas virulentas provocan solo síntomas leves.

3.3.1. Mecanismo de oncólisis de NDV

NDV se asocia principalmente a la inducción de la apoptosis. La apoptosis es un tipo de muerte celular programada que ocurre en todos los tipos celulares. Además, también puede provocar necroptosis, que es un tipo de muerte celular que tiene características tanto de necrosis (por la morfología de las células) como de apoptosis (por lo de programada). También puede inducir la muerte celular por autofagia.

La infección por este virus induce la activación de la respuesta inmune, favoreciendo su efecto oncolítico. Las células tumorales infectadas presentan Ag virales, haciendo que las células de alrededor liberen citoquinas, que activan a macrófagos, NK y o monocitos, provocando la respuesta inmune innata; o haciendo que se activen las células presentadoras de Ag, que activan a los linfocitos T citotóxicos, que activarán la respuesta inmune adaptativa. Todo esto activa el estado de actividad inmunológica antitumoral causando la muerte celular inmunogénica de las células tumorales (15).

El genoma de este virus es muy fácil de modificar, por lo que la técnica de genética inversa es útil para obtener virus recombinantes, teniendo como objetivo aumentar su eficacia antitumoral.

Se han estudiado sus propiedades oncolíticas, dando en algunos casos reducción parcial y en otros total del tumor.

3.4. Resultados

La tesis concluye que el NDV induce cambios en la viabilidad de las GSCs, demostrando la capacidad oncolítica del virus en diferentes tipos de líneas celulares tumorales, incluidas las líneas tumorales de glioma. Además, interfiere en el crecimiento celular de las GSCs, y provoca la inducción de la apoptosis de las diferentes líneas celulares.

En cuanto a os xenotransplantes, también se observó que se reduce el tamaño de los tumores xenotransplantados en ratones Nude. Finalmente se demostró que en los ratones inmunodeprimidos, el virus causa 100% de mortalidad, siendo seguro solo para los ratones inmunocompetentes. Lo que puede suponer una importante limitación en el uso farmacológico del virus de la enfermedad de Newcastle.

4. Conclusión

Nos ha parecido un trabajo interesante y además hemos aprendido muchas cosas que no sabíamos y que nos han gustado mucho. Creemos que la investigación y el estudio de los virus como terapia para el cáncer es algo muy importante y que podría funcionar muy bien para solucionar el problema que provoca esta enfermedad. Si es verdad que aún queda mucho por avanzar, pero creemos firmemente, que de aquí a unos años esta nueva terapia será una opción más para combatir el cáncer.

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7. Introducción a la anatomía patológica – Wheater. Anatomía patológica O’Dowd, Geraldine, BSc(Hons), MBChB(Hons), FRCPath; Bell, Sarah, BSc Med Sci(Hons), MBChB(Hons), DipFMS, FRCPath; Wright, Sylvia, BSc(Hons), MBChB(Hons), FRCPath, DipFMS, PG Cert Mol Path; Wheater. Anatomía patológica, 1, 2-11

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10. Piper K, DePledge L, Karsy M, Cobbs C. Glioma Stem Cells as Immunotherapeutic Targets: Advancements and Challenges.

11. Ohgaki and Kleihues, 2013; Perry and Wesseling, 2016; Urbanska et al., 2014

12. Marcos et al., 2005; Triosanti et al., 2018

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16. Virus de la Enfermedad de Newcastle como nueva aproximación terapéutica para el Glioblastoma, Rubio S (2018) 24-43

Daniel Arenas González y Celia Arranz del Río.

Los PROTACs son moléculas diseñadas para unirse a proteínas diana, ubiquitinizarlas, y conducirlas al sistema de degradación proteosomal. Recientemente, se han utilizado para modular la actividad de la proteína Von Hippel-Lindau (VHL), una proteína capaz de unirse a factores de transcripción y regular la expresión génica.

PROTACs, un sistema de degradación de moléculas.

Los PROTACs (PROteolysis TArgeting Chimera) son moléculas diseñadas para desactivar proteínas específicas en el cuerpo. Es una molécula pequeña diseñada para unirse a una proteína objetivo específica y llevarla a un sistema de degradación proteica llamado sistema ubiquitina-proteasoma. Los PROTACs se componen de dos componentes: un ligando que se une a la proteína objetivo y un ubiquitina ligasa que cataliza la adición de ubiquitina a la proteína objetivo. [1], [2].

Los PROTACs se pueden diseñar para unirse a proteínas específicas que se sabe que están implicadas en enfermedades concretas, y por lo tanto se están considerando como posibles tratamientos para dichas enfermedades. También se utilizan en investigación científica para entender el papel de diferentes proteínas en el cuerpo y cómo pueden ser moduladas para tratar enfermedades.[3]

Los PROTACs se han utilizado en investigación para modular la actividad de la proteína VHL, de la que hablaremos a continuación. Por ejemplo, se han desarrollado PROTACs que pueden unirse a la proteína VHL y llevarla al sistema de eliminación de proteínas del cuerpo, lo que puede tener efectos terapéuticos en el cáncer causado por pVHL. Esto se logra mediante el mecanismo de acción de los PROTACs descrito anteriormente, es decir, mediante la unión de la proteína objetivo (en este caso, la proteína VHL) a una molécula de deglución, que luego lleva a la proteína objetivo al sistema de eliminación de proteínas del cuerpo.[3],[4]

Comparación entre el complejo HIF-1a-pVHL-Elongina B-Elongina C (PROTAC) y el complejo SCF.

Por un lado, WDR5 es una proteína que puede ser utilizada como componente de un PROTAC para unirse a una proteína objetivo y marcarla para su degradación por el sistema de ubiquitinación.

WDR5 tiene un dominio beta propeller. Es frecuente encontrar el dominio beta propeller en proteínas que se utilizan como componentes de PROTACs.

Por otro lado, SCF (complejo de ubiquitina ligasa E3) es un complejo proteico que se encarga de marcar las proteínas para su degradación por el sistema de ubiquitinación. El complejo SCF está compuesto por cuatro proteínas: una proteína E3 ligasa, una proteína adaptadora que se une a la proteína objetivo, una proteína F-box que se une a la proteína adaptadora y una proteína que se une a ubiquitina.[5],[6]

La proteína Von Hippel-Lindau (VHL).

La proteína VHL (Von Hippel-Lindau) es una proteína codificada por el gen VHL y se encuentra en el núcleo de las células.

Se puede unir a factores de transcripción para regular la expresión génica y a proteínas que tienen un papel en la regulación del ciclo celular y en la reparación del ADN, como la proteína p53. Esto puede ser importante para evitar el crecimiento anormal de las células, que puede llevar a enfermedades como el cáncer. [6]

La proteína VHL es un componente del complejo proteico VCB, que también incluye elongina B, elongina C y cullin-2. Tiene actividad de ubiquitina ligasa E3 y dirige la degradación dependiente del proteasoma de sus proteínas objetivo.

• La proteína VHL interactúa con CUL2, y esta interacción depende de la integridad del complejo VBC trimérico.
• La proteína VHL interactúa con ADRB2. En condiciones normales de oxígeno esta interacción depende de la hidroxilación de ADRB2 y la subsiguiente ubiquitinación y degradación mediadas por VCB. Sin embargo, bajo hipoxia, la hidroxilación, interacción con VHL, la ubiquitinación y la posterior degradación de ADRB2 disminuyen significativamente.
• Además, VHL interactúa con RNF139, USP33 y PHF17, y se encuentra en un complejo compuesto por LIMD1, VHL, EGLN1/PHD2, TCEB2 y CUL2. [7]

Vía VHL-HIF.

La pVHL también interactúa, a través de su dominio beta, con el factor inducible por la hipoxia (HIF1A). Su interacción está regulada mediante la hidroxilación de un residuo de prolina por la enzima HIF-1alfa prolil hidroxilasa dependiente de oxígeno. [8]

HIF es una proteína de expresión constitutiva y ubicua en los tejidos. La regulación de la actividad de este factor de transcripción depende del oxígeno y ocurre a varios niveles de su fisiología molecular (hidroxilación, proteólisis, transporte nuclear, etc.).

• En normoxia (niveles de oxígeno normales). En condiciones de normoxia, las subunidades HIF-alfa se unen rápidamente a la prolilhidroxilasa, que las ubiquitiniza, haciendo posible que la enzima E3-ligasa o VHL las reconozca y activando así la proteólisis de HIF mediante la vía del proteosoma. .
• En hipoxia o anoxia (niveles de oxígeno mínimos o ausencia de oxígeno). En condiciones hipóxicas, la enzima prolil hidroxilasa no ubiquitiniza al factor HIF-1alfa, impidiendo su reconocimiento por parte de la enzima VHL (E3-ligasa) y, por tanto, su proteólisis. El factor HIF comienza a acumularse en el citoplasma y se transloca al núcleo, donde se transcribirá y originará un ARNm que puede ser traducido. [9],[10].

Mutación VHL Y98N

La proteína VHL es una proteína clave en el ciclo celular y en la regulación de la respuesta del cuerpo a los cambios en el oxígeno. En la posición 98 de la proteína VHL hay una tirosina, que es un aminoácido importante en su estructura y función. Sin embargo, cuando hay una mutación que cambia la tirosina por asparragina en esa posición. La capacidad de la proteína VHL para unirse al factor de transcripción HIF1A puede verse afectada.

El HIF1A es una proteína que se une a ADN y regula la expresión de ciertos genes. Cuando hay una falta de oxígeno en las células, el HIF1A se activa y ayuda a las células a adaptarse al cambio. La proteína VHL normalmente ayuda a regular la actividad del HIF1A, impidiendo que se una a ADN cuando hay suficiente oxígeno. Sin embargo, si hay una mutación en la proteína VHL que impide que se una al HIF1A, el HIF1A puede seguir activo incluso cuando hay suficiente oxígeno, lo que puede llevar a cambios en la expresión génica y potencialmente a problemas de salud.
En resumen, la mutación que cambia la tirosina por asparragina en la posición 98 de la proteína VHL puede afectar la capacidad de la proteína VHL para regular la actividad del HIF1A, lo que puede tener consecuencias para la salud. [11]

La importancia de las mutaciones.

Una mutación que cambia una arginina por una asparragina en una proteína puede tener diversos efectos en la estructura y función de la proteína.

• La arginina es un aminoácido con un grupo amino positivamente cargado y un grupo carboxilo negativamente cargado, lo que le da una cierta reactividad química y le permite participar en interacciones con otros aminoácidos y moléculas.

• La asparragina, por otro lado, es un aminoácido con un grupo amino negativamente cargado y un grupo carboxilo positivamente cargado, lo que le da una carga eléctrica y una reactividad química diferentes.

En general, una mutación que cambia una arginina por una asparragina puede afectar la estructura tridimensional de la proteína y, por lo tanto, su función. Por ejemplo, la arginina puede participar en interacciones de puentes salinos y en la formación de estructuras secundarias como hélices alfa, mientras que la asparragina puede tener dificultades para hacerlo. También puede haber cambios en la afinidad de la proteína por otras moléculas o en su estabilidad estructural debido a la mutación.

En resumen, la mutación de arginina a asparragina puede afectar la estructura y función de la proteína de diversas maneras y puede tener efectos en el organismo que dependen de la proteína afectada y de su papel en el cuerpo.[12]

iASPP, el oncogen que se une a VHL y evita la degradación de HIF-1α.

iASPP es un oncogen inhibidor de la proteína simuladora de apoptosis de p53. iASPP y HIF-1α se unen a la misma región de VHL.

La unión de VHL con iASPP evita que se una con HIF-1α, lo que aumenta la estabilidad y señalización de la proteína HIF-1α en las células cancerosas. Se ven promovidas la angiogénesis, la reprogramación metabólica y la glucólisis).

Se ha comprobado que iASPP contribuye a la activación constitutiva de HIF-1α en cáncer, y, por tanto,  la modulación de la expresión de iASPP o su interacción con VHL es una estrategia terapéutica potencial con la que modular las actividades de la vía HIF. [13],[14]

La enfermedad de Von Hippel-Lindau (VHL), un trastorno genético.

El gen VHL, ubicado en el cromosoma 3, codifica para la proteína de Von Hippel-Lindau. Es un gen supresor de tumores y su mutación conduce al desarrollo de cáncer.

La enfermedad de Von Hippel-Lindau fue descrita por primera vez y por separado por Von Hippel en 1911 y por Lindau en 1926. Su incidencia se estima aproximadamente en 1/36000 nacido vivos. [8],[15]

Es un trastorno genético hereditario autosómico dominante caracterizada por la aparición a una edad temprana de tumores muy vascularizados. Se pueden clasificar en lesiones del SNC (hemangioblastomas del SNC y retinianos) y en lesiones viscerales (carcinomas renales, feocromocitomas y tumores neuroendocrinos pancreáticos).

La mayoría de los síndromes de VHL se acaban sometiendo a operación quirúrgica. En el caso de los feocromocitomas es conveniente usar previamente a la cirugía un bloqueador adrenérgico preoperatorio (el más común es la fenoxibenazamida). [9][10],[16]

Bibliografía.

Autores. Título. Revista. Vol. página inicial-página final (año).

1. Smith, B. E., Wang, S. L., Jaime-Figueroa, S., Harbin, A., Wang, J., Hamman, B. D., & Crews, C. M. Differential PROTAC substrate specificity dictated by orientation of recruited E3 ligase. Nature Communications, 10(1), (2019). https://doi.org/10.1038/s41467-018-08027-7
2. An S, Fu L. Small-molecule PROTACs: An emerging and promising approach for the development of targeted therapy drugs. EBioMedicine (553-563), 36, (2018).
3. Liu, J., Ma, J., Liu, Y., Xia, J., Li, Y., Wang, Z. P., & Wei, W. PROTACs: A novel strategy for cancer therapy. Seminars in Cancer Biology, 67, 171–179, (2020). https://doi.org/10.1016/J.SEMCANCER.2020.02.006
4. Kraemer, A., Doelle, A., Knapp, S., Structural Genomics Consortium. Structure of human WDR5 and pVHL:ElonginC:ElonginB bound to PROTAC with PEG linker (conformation #2), (2022) doi: 10.2210/pdb8BB2/pdb
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14. Tanimoto K, Makino Y, Pereira T, Poellinger L. Mechanism of regulation of the hypoxia-inducible factor-1 alpha by the von Hippel-Lindau tumor suppressor protein. EMBO J. 2000;19:4298–309.
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María Isabel Sánchez Miranda, Alba Sastre González y Paloma Vilela Hofmann

3º Biología Sanitaria

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INTRODUCCIÓN

Antes de empezar a explicar la relación entre la esclerosis sistémica y los anticuerpos anti-RNA polimerasa III, los anticuerpos producidos de forma específica para la RNA polimerasa; debemos explicar primero estos dos términos:

Esclerosis sistémica

La esclerosis sistémica, o esclerodermia, es una enfermedad autoinmune que genera fibrosis en la piel y en algunos órganos internos generando diferentes manifestaciones clínicas en función del órgano que se vea afectado. Se define fibrosis como la producción y acumulación excesiva de tejido conjuntivo fibroso en un órgano o tejido.

Tiene mayor prevalencia en personas del sexo femenino de mediana edad. Se desconocen las causas y los mecanismos que actúan en el desarrollo de los tres síntomas principales: fibrosis, afectación vascular y del sistema inmunitario (N. García Castañeda et al, 2021).

Figura 1: La patogénesis de la autoinmunidad en la esclerosis sistémica. Fuente: elaboración propia hecha con biorender.

RNA polimerasa III

El material genético en el interior de las células se almacena en forma de DNA el cual, según del dogma central de la biología; debe copiarse en forma de RNA para poder sintetizar las proteínas necesarias para la célula.

Figura 2: Esquema del dogma central de la biología. Fuente: elaboración propia hecha con canva.

El proceso por el cual se sintetiza una molécula de RNA a partir de DNA se conoce como transcripción.Se usa el DNA como molde con el fin de que ambas moléculas contengan la misma información genética. Las encargadas de la síntesis del RNA son unas moléculas llamadas RNA polimerasas. 

Figura 3: Estructura de la RNA polimerasa III humana. Fuente: elaboración propia a partir de PDB 7AST y chimera.

Las RNA polimerasas son unas enzimas, es decir; moléculas con capacidad de catalizar una reacción, en este caso la reacción de síntesis del RNA. En bacterias solo existe un único tipo de RNA polimerasa. En humanos hay 3 RNA polimerasas que van a sintetizar diferentes tipos de RNAs con diferentes funciones. En este artículo nos centraremos en la RNA polimerasa III (Monod, J. and Pribnow, n.d.).

Relación entre ambas.

En el suero pacientes con esclerosis sistémica se han encontrado anticuerpos específicos para la RNA polimerasa III (anti-RNAPOL III) sintetizados por el paciente. Estos se van a unir a la RNA polimerasa III (RNA POL III) en su presencia y se consideran un marcador de mal pronóstico en la enfermedad (Díaz G., C. and Guzmán M., 2009).

Figura 4: Estructura de un anticuerpo. Fuente: elaboración propia a partir de PBD 1igt.pbd y chimera.

ANTICUERPOS ANTI-RNAPOLIII COMO MÉTODO DE DIAGNÓSTICO E INDICATIVO DE MAYOR GRAVEDAD

Los anticuerpos anti-RNAPOL III son los más presentes en enfermos de esclerosis sistémica tras los anticuerpos anti-TOPO I y anti-centrómero. Estos aparecen en los primeros estadios de la enfermedad y no varían a lo largo de su desarrollo. Hay variabilidad en los porcentajes de positividad de presencia de anticuerpos en pacientes de distintas partes del mundo, se piensa que la genética y la raza pueden determinar la presencia de los mismos. El método de la inmunoprecipitación es el estándar para detectar estos anticuerpos, aunque es largo e incompatible con otras aplicaciones, por ello que existen kits para ELISA o distintos inmunoensayos. Cualquier método utilizado permite la asociación de anti-RNAPOL III con las complicaciones que pueden derivar de la enfermedad (Lazzaroni and Airò, 2018). Ha de aclararse que un resultado negativo para anticuerpos anti-RNAPOLIII no es indicativo de ausencia de la enfermedad, debe aclararse con otros diagnósticos.

Existe una mayor prevalencia de mujeres con anticuerpos anti-RNAPOL III (92,6%), lo que coincide con que la prevalencia de esta enfermedad sea mayor en mujeres (Stochmal et al., 2020).

Los anticuerpos para las RNA polimerasas (son muy específicos, por lo que son muy útiles en el diagnóstico de la enfermedad) determinan daños más severos y manifestaciones cutáneas más difusas en la esclerosis sistémica. Indican específicamente fallos renales, ya que los pacientes positivos para estos anticuerpos tienen mayor riesgo de crisis renal asociada a esclerosis sistémica que aquellos que son positivos para otros anticuerpos (Lazzaroni and Airò, 2018) y, además, permite clasificar a pacientes con riesgo de sinovitis, contracturas de articulaciones, crisis renales o miositis. Los pacientes que dan positivo en presencia de anticuerpos presentan también una mayor probabilidad de malignización de la enfermedad antes de cambios en la piel (Nikpour et al., 2011). Cabe destacar que los enfermos y positivos en anti-RNAPOL III presentan un mayor riesgo de desarrollo de cáncer, es por ello que su presencia debe ser motivo de interés en detección de cáncer en estos pacientes, aunque no presenten síntomas (Monfort et al., 2018).

También se plantea que los pacientes positivos muestran un paro e incluso regresión en síntomas epidérmicos, como el grosor de la piel, años tras el diagnóstico aun sin aplicación de tratamiento (Lazzaroni and Airò, 2018).

EVIDENCIA DE UN MODELO DE AUTOINMUNIDAD INDUCIDA POR CÁNCER

Como hemos establecido antes: los pacientes con esclerodermia que tienen anticuerpos anti-RNAPOL III, desarrollan cáncer de forma muy temprana. El hecho de que el cáncer y la esclerodermia ocurran de forma casi simultánea en estos pacientes sugiere que puede llegar a existir un vínculo entre los auto-anticuerpos, el cáncer y la esclerodermia. Existe una hipótesis que dice que el cáncer podría ser el desencadenante de la autoinmunidad—propia de la esclerodermia—en este subconjunto de personas (Weeding et al.) Veamos los datos:

Las células cancerosas de pacientes con anticuerpos anti-RNAPOL III tienen mutado el gen POLR3A que codifica una subunidad de la RNA polimerasa III. Este gen mutado será transcrito y traducido produciendo una enzima RNA polimerasa III no funcional.

Cuando nuestro cuerpo detecta esa proteína RNAPOL III mutada, genera anticuerpos contra ella, es decir, la respuesta inmune se inicia contra la proteína mutada en el cáncer. Se trata de un mecanismo de nuestro cuerpo para combatir el tumor: respuesta inmune antitumoral.

El problema surge cuando esta respuesta inmune contra el tumor se direcciona erróneamente hacia la RNA polimerasa III no mutada. Esto es lo que se conoce como respuesta inmune de reacción cruzada: En condiciones normales esta reacción cruzada nos otorga protección contra un patógeno similar a alguno del que nos hayamos expuesto con anterioridad. Pero en este caso, al atacar a la RNAPOL III funcional, se genera un ataque de nuestro sistema inmunitario hacia nuestros propios tejidos sanos, dañándolos y provocando la propagación de la esclerodermia

En resumen: La respuesta inmune de reacción cruzada provoca daños en tejidos sanos y la propagación de la esclerodermia

Conclusión

Como hemos visto, los autoanticuerpos son herramientas poderosas para investigar eventos moleculares que vinculan el cáncer y el desarrollo de autoinmunidad en la esclerodermia (Igusa et al.), (Stochmal et al., 2020) y nos puede brindar la oportunidad de desarrollar nuevos métodos de detección del cáncer.

REFERENCIAS

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Monfort, J.-B. et al. (2018) ‘Néoplasies associées à une sclérodermie systémique avec anticorps anti-ARN polymérase III’, Annales de Dermatologie et de Vénéréologie, 145(1), pp. 33–36. doi:10.1016/j.annder.2017.08.005.

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Nikpour, M. et al. (2011) ‘Prevalence, correlates and clinical usefulness of antibodies to RNA polymerase III in systemic sclerosis: a cross-sectional analysis of data from an Australian cohort’, Arthritis Research & Therapy, 13(6), p. R211. doi:10.1186/ar3544.

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Weeding, Emma, et al (2020) “Cancer and Scleroderma.” Rheumatic Disease Clinics of North America, vol. 46, no. 3, pp. 551–564, 10.1016/j.rdc.2020.03.002. Accessed 6 Jan. 2023.

Ángela Olivera Rodríguez y Lucía Ortiz Loo

Durante la Primera Guerra Mundial no solo se usaron armas como pistolas o misiles, de hecho, las armas químicas/biológicas son aún más eficaces si el objetivo es acabar con los bandos contrarios. Un ejemplo de este caso investigado por los Estados Unidos es el uso de la ricina como polvo tóxico o como una capa para las balas y metrallas; sin embargo, la guerra terminó antes de poner este veneno en funcionamiento.

Más tarde, durante la Segunda Guerra Mundial, se pensó el uso de la ricina como bombas de racimo. Fue estudiado por Estados Unidos, Canadá y la Unión Soviética pero la conclusión final fue que el uso de fosgeno era más rentable (su obtención era más sencilla).

1. INTRODUCCIÓN

La ricina es una de las sustancias más tóxicas y problemáticas que existen, ya que no posee un antídoto para su recuperación. Se trata de una proteína que se obtiene de las semillas de la planta de Ricinus communis. Su dosis letal (LD50), tanto por inhalación como inyección es muy pequeña, aproximadamente de 22 μg/kg peso.

Se descubrió en 1888 cuando Stillmark observó que el extracto de semilla de la planta mencionada aglutinaba las células sanguíneas. A día de hoy sabemos que esta aglutinación se debe a la toxina RCA (Aglutinina del Ricinus communis).

Los síntomas más destacados son: irritación y hemorragia gastrointestinal que conduce a vómitos y diarrea hemorrágica; aparición de convulsiones y colapso circulatorio. Si se consumen en cantidades importantes puede causar la muerte, aunque lo normal es que si el paciente no ha muerto en tres o cinco días se recupere.

La dosis letal en un adulto es: 

• ingerida: 1 miligramo
• inhalada o inyectada: apenas 500 microgramos

Pertenece al grupo de las proteínas RIP (Proteínas Inactivadoras de Ribosomas o Ribosomal Inhibitor Proteins), por lo cuya diana es la inhibición de la síntesis de proteínas. Entre las proteínas RIP se distinguen dos tipos:

• Tipo I o monoméricas: formadas por una sola cadena polipeptídica que equivale a la subunidad A de las de tipo II. No son tóxicas.
• Tipo II o diméricas: formadas por dos cadenas polipeptídicas diferentes, dos subunidades A y B. Cada una tiene una función y están unidas por puentes disulfuro. A este grupo pertenece la ricina.

2. SÍNTESIS

La ricina y la toxina RCA se sintetizan en las células del endosperma de las semillas maduras y se almacenan en una vacuola. Cuando la semilla germina, las toxinas son destruidas en unos pocos días por hidrólisis. 

La síntesis comienza con un prepropolipéptido que contiene las dos cadenas A y B. La secuencia señal de la terminación NH2 del péptido se fija al receptor del canal de retículo endoplásmico donde es removida. Seguidamente se empieza a sintetizar la proricina. A medida que el polipéptido elonga en el lumen del retículo endoplásmico, las enzimas isomerasas catalizan la formación de puentes disulfuro mientras que la proteína se pliega. La proricina sufre otras modificaciones en el complejo de Golgi y finalmente es transportada dentro de las vesículas. La ricina no es activa hasta que es modificada por endopeptidasas que dejan sólo las cadenas A y B unidas por un puente disulfuro. De esta forma, la planta evita que la ricina envenene sus propios ribosomas en el caso de que alguna molécula de proricina pasase accidentalmente al citoplasma.

Dado que la acción es catalítica, una única molécula de ricina puede inactivar cientos de ribosomas, acabando por matar a la célula. 

3. ESTRUCTURA

• Subunidad A: cadena de 267 aminoácidos con abundantes α-hélices y láminas β. Es la inhibidora de la actividad de ribosomas propiamente dicha, ya que es una N-glicosidasa capaz de hidrolizar los enlaces que hay entre las bases nitrogenadas y la ribosa. Rompe el enlace N-glucosídico de una adenina de la cadena de rRNA 28S en una secuencia específica GAGA de la subunidad mayor de los ribosomas. La ruptura de este enlace supone una depurinización (pérdida de purinas) y una pérdida de funcionalidad del ribosoma (detiene la síntesis de proteínas en eucariotas).
• Subunidad B: 262 aminoácidos que actúan como una lectina (un tipo de proteína que reconocen restos de azúcares de la superficie de células) y tiene afinidad por residuos de galactosa de la superficie celular. Su función es reconocer las superficies celulares y facilitar la entrada de la subunidad A en la célula. Es una cadena polipeptídica sin estructuras secundarias regulares (random coil).

Ambas interaccionan por medio de sus restos glicosilados con receptores de manosa de la célula diana. 

4. APLICACIONES TERAPÉUTICAS

• Inmunotoxinas: la ricina es utilizada para atacar las células cancerosas debido a su acción catalítica (“bala mágica”). Para ello, se debe conjugar la subunidad A con anticuerpos o con factores de crecimiento con afinidad específica por la célula diana. In vitro es utilizada para los trasplantes de médula ósea: se utilizan inmunotoxina de la subunidad A para destruir linfocitos T de la médula ósea de donantes histocompatibles.

Por otra parte, in vivo el problema el acceso de la inmunotoxina de la ricina es limitado cuando el tumor es sólido. Este tratamiento continúa en la fase de investigación debido a problemas como falta de especificidad de la inmunotoxina, la heterogeneidad de las células tumorales y los efectos secundarios. Por ejemplo, uno de los efectos secundarios más importantes observados en pacientes tratados con inmunotoxinas es el síndrome de fugas vasculares, en el que los fluidos salen de los vasos sanguíneos produciendo edema e hipoalbuminemia.

• Extirpación o Ablación Toxigénica: los toxigenes son fusiones de ADN en las que el ADN que codifica una potente toxina (por ejemplo, la ricina) se encuentra bajo el control transcripcional de un determinado promotor de un tejido. Cuando se expresa intracelularmente, el producto del toxigen provoca la muerte de la célula. La introducción de un toxigen en una planta o animal transgénico provoca una extirpación o ablación celular específica que puede ser utilizada para estudiar o generar modelos de animales transgénicos con enfermedades degenerativas.
• Transporte suicida: la inyección de ricina en el nervio vago provoca la destrucción selectiva de neuronas. Gracias a la gran afinidad de la ricina por la N-acetilgalactosamina, esta es utilizada con diferentes lectinas con diferente afinidad por otros tipos de glicosilación. Cuando se observa la muerte de la neurona después de la inyección de ricina, la neurona muerta, tiene restos de N-acetilgalactosamina en su membrana. El transporte suicida se utiliza para estudiar neuronas periféricas sensoriales y motoras adultas sensibles a la ricina. 

El transporte suicida se ha utilizado en:

• mapeo anatómico de las neuronas
• creación de modelos de enfermedades neuronales degenerativas
• estudios sobre lesiones y reparación de las misma en nervios periféricos

5. USO COMO AGENTE EN ARMAS QUÍMICAS/BIOLÓGICAS

La realidad es que la ricina no es considerada muy poderosa en comparación con otros agentes, tales como toxina botulínica o anthrax. Esto se debe a que la ricina es fácil de producir, pero no es práctica o probable de causar tantas muertes como las mencionadas anteriormente. La ricina es inactivada (cambia de estructura y se convierte en menos efectiva) mucho más fácilmente que las esporas del ántrax, las cuales pueden seguir siendo letales durante décadas. El principal motivo de su uso como arma se debe a que no existe un antídoto específico y que es muy fácil de obtener (el ricino es una planta ornamental común y puede crecer en casa sin ningún cuidado especial). 

6. ¿CUÁLES SON LAS DIFERENTES MANERAS DE PREPARAR LA RICINA? 

Dependiendo de la preparación, la toxicidad de la ricina varía ampliamente. El preparado crudo no incluye ningún procesamiento. Para obtener una preparación en crudo no es necesario ningún procesamiento, basta con aplastar la semilla de ricino. 

El producto concentrado sí se considera una amenaza solo para aquellas personas que lo manipulen sin mantener las medidas de precaución necesarias.En general,  NO representa una amenaza inminente para la población en su conjunto. El producto muy refinado es la preparación más procesada y letal de la toxina ricina; este es muy raro ya que requiere de mano de obra y tecnología intensiva para su creación. Además son necesarias muchas semillas para obtener este producto, por lo que es improbable que alguien pueda hacerlo sin llamar la atención de las autoridades. 

7. ACEITE DE RICINO 

El aceite de ricino se utiliza para fabricar plásticos, lacas, pinturas, lubricantes y cosméticos (como alargar las pestañas). Se trata de un triglicérido con alto contenido de ácido ricinoleico. Para su preparación se requieren condiciones de humildad y acidez específicas.

Antiguamente se utilizaba como combustible o como añadido a la gasolina. Actualmente se utiliza como lubricante (20 % aceite de ricino, 80 % gasolina) para ciertos motores.

El aceite de ricino cuenta con una particularidad: «inestabilidad térmica», por la que, a determinada temperatura crítica comienza un mecanismo que confiere la lubricación característica del aceite de ricino, permitiéndole lubricar a temperaturas a las que los aceites sintéticos lo harían de manera deficiente. 

El aceite de ricino se polimeriza rápidamente al ser expuesto a alta temperatura, formando ésteres de peso molecular creciente. Es decir, a medida que la temperatura aumenta, su propiedad de lubricación aumenta.

Otra de las propiedades destacadas del aceite de ricino es su alta polaridad, lo que le confiere gran afinidad a las superficies metálicas. 

PROCESAMIENTO

Las semillas maduras se dejan secar antes de abrilas para liberar las semillas. Estas se limpian, cocinan y secan antes de la extracción. La cocción se realiza con el objetivo de coagular la proteína (necesaria para permitir la extracción eficiente) y liberar el aceite en un prensado eficiente.

El prensado previo es el primer paso en el procesamiento y es llevado a cabo por una prensa de tornillo a una alta presión continua (expulsor de aceite). El aceite extraído se filtra, y el material extraído del aceite se vuelve a introducir en la máquina junto con material fresco. El material finalmente descargado de la prensa, se llama torta y contiene hasta un 10% de aceite. Este se tritura hasta obtener una harina gruesa, y se somete a extracción con disolventes como el hexano o el heptano. Una vez que el aceite ha sido extraído de la semilla, es necesario eliminar las impurezas. El aceite es esencialmente un triglicérido puro y contiene casi el 90% de tricinoleate glicerilo. El triglicérido ricinoleico es necesario para producir aceite de ricino alta calidad.

La semilla de ricino contiene entre un 40% y 60% de aceite que es rico en triglicéridos, principalmente ricinolein. Las semillas se cultivan bien comercialmente en las plantaciones, o bien se cosechan en las plantas silvestres. 

8. BIBLIOGRAFÍA

• https://www.quimica.es/enciclopedia/Ricina.html

• https://www.iqb.es/monografia/toxinas/ricina.htm

• https://es.wikipedia.org/wiki/Aceite_de_ricino

• http://www.refinaciondeaceites.com/procesamiento-de-aceite-de-ricino.html 

• Libro Toxinología clínica, alimentaria y ambiental De Miguel Andrés Capó Martí

Blog escrito por Itzea García Muguruza y Lucía Gozalo Íñigo, 3º Biología Sanitaria

Nuestras emociones son el resultado de respuestas químicas evolucionadas. Por mucho que a veces no les demos la importancia que merecen, y nos guiemos más por el cerebro que por el corazón, los sentimientos son tan químicos y complejos como nuestros pensamientos.

De hecho, es necesario la presencia de un sistema nervioso y, más específicamente de una notocorda, para poder sentir amor. El amor romántico en humanos puede ser una forma desarrollada de un sistema general de cortejo de los mamíferos. (Burunat, 2016).

Hace tiempo ya que diversos investigadores empezaron a interesarse en las vías químicas y las moléculas implicadas en los procesos de amor y desamor, buscando explicar desde un punto de vista científico por qué estas sensaciones son tan poderosas. 

ENAMÓRATE PASO A PASO

Podemos distinguir tres etapas en el enamoramiento, en las cuales se descargan distintas sustancias en el cerebro que explican cada fase del proceso:

1. ETAPA DE DESEO

En esta etapa el objetivo es buscar una unión sexual.

Helen Fischer, doctora en antropología de la universidad de Rutgers, EEUU, defiende que la reproducción está dirigida por el impulso sexual que nos motiva a buscar pareja; la atracción que especifica la pareja elegida; y el apego que fomenta la permanencia en pareja hasta que finaliza la crianza (Burunat, 2016). 

La búsqueda de pareja no es un proceso aleatorio. Varios estudios demuestran que nos sentimos atraídos por el olor de las personas con un sistema inmunitario distinto al nuestro. Esto sería un mecanismo evolutivo para evitar la consanguinidad y los problemas que acarrea en caso de que haya descendencia. (La Química Del Amor: No Eres Tú, Son Mis Neurotransmisores – ZS España, 2022). 

En esta etapa destacan los estrógenos y andrógenos, que modulan la actividad de la dopamina contribuyendo al enamoramiento por atracción física. La testosterona es responsable de los puntos máximos de libido a lo largo de la vida: en los hombres, la testosterona alcanza sus niveles máximos alrededor de los veinte años, mientras que en mujeres, se da en torno a los días de ovulación. 

Además, se ha demostrado que los hombres con mayores niveles de testosterona son menos propensos a casarse y tienen mayor tendencia a divorciarse. (Neurobiología Del Amor, 2009).

2. ETAPA PASIONAL O DE AMOR ROMÁNTICO

El inicio de un proceso de enamoramiento se caracteriza por sentimientos de alegría e ilusión junto con la idealización de la persona amada.

Dopamina

Sus niveles aumentan cuando se consume alguna droga y durante el enamoramiento (se considera la droga del amor), por lo que la presencia de esa persona te proporciona más energía, alegría, motivación, concentración y el sentimiento de que nada malo puede ocurrir.  

Los receptores de dopamina se encuentran fundamentalmente en el núcleo caudado del cerebro y su interacción con dicha hormona proporciona energía y motivación, por eso en situaciones de enamoramiento nos volvemos intrépidos y corremos más riesgos.

El núcleo caudado contiene regiones que están conectadas con el sistema límbico (“cerebro emocional”), que regula el estado de ánimo y envía señales a las áreas motoras del cerebro y a regiones productoras de dopamina. Este núcleo forma parte del sistema de recompensa del cerebro, donde participa el neurotransmisor dopamina, implicado en la sensación de placer y felicidad. Cuando una persona está enamorada, libera grandes concentraciones de dopamina, se activa el sistema límbico y se inhibe la corteza prefrontal que se encarga del razonamiento. El resultado es que al enamorarnos nos volvemos más sentimentales e ilógicos. (Calixto, 2017). 

Dicha implicación de la dopamina en los sistemas de recompensa hace que, tras la ruptura, se puedan producir efectos similares a los que se experimentan al dejar una droga (Burán et al., 2015). Es posible desarrollar conductas depresivas y/o obsesivas, o incluso llegar a experimentar lo que se conoce como “Síndrome de Abstinencia Emocional”, un malestar caracterizado por sentimientos de dolor, angustia y tristeza y que puede  acarrear no solo síntomas psicológicos sino físicos (es común experimentar náuseas, opresión en el pecho y dolores de cabeza). Este síndrome es especialmente acusado cuando se rompe una relación tóxica o se ha producido una infidelidad (Torres et al., 2022).  

Si el estado químicamente alterado inducido por el amor romántico es equiparable a un trastorno mental o a la euforia inducida por las drogas, una exposición demasiado prolongada a la pasión amorosa podría producir daños psicológicos.

Serotonina

Es la hormona asociada al bienestar. Sus niveles disminuyen en el enamoramiento, provocando un perfil químico similar al de diversas patologías psiquiátricas como el trastorno obsesivo-compulsivo (TOC) o la depresión. 

Se han realizado estudios que demuestran que tanto los enamorados como las personas que sufren TOC presentan un 40% menos de concentración de serotonina en sangre. El uso de antidepresivos como el Prozac (muy común en tratamiento del TOC) que es un inhibidor selectivo de la recaptación de serotonina, puede dificultar el mantenimiento de la pasión y socavar la capacidad de enamorarse (Slater & Rodríguez, 2022). 

Feniletilamina

Aumenta los niveles de felicidad, vértigo y placer durante los momentos íntimos. Se ha visto que su déficit está relacionado con el TDAH (trastorno por déficit de atención con hiperactividad) y su exceso con la esquizofrenia (La Química De Las Emociones Y Los Sentimientos, 2017). 

Noradrenalina

Se libera en situaciones de estrés, pero también en el enamoramiento provocando que te suden y tiemblen las manos, que se dilaten las pupilas y que aumente el peristaltismo (de ahí las “mariposas en el estómago”). Sus niveles bajan tras la ruptura, ocasionando pasividad y falta de energía para realizar actividades cotidianas (Burán et al., 2015).

Endorfinas

Producen la falta de sensación de dolor o sufrimiento, aceleran el organismo y suministran energía por lo que es común que sientas que la persona amada “te quita el sueño”. Se considera que también ayudan a estabilizar la sensación de estar enamorado (Slater & Rodríguez, 2022).  

3. ETAPA DE VÍNCULO-COMPROMISO-ESTABILIDAD

En esta fase ya más estable, la relación deja de verse tan perfecta y surgen los problemas. Muchas relaciones se rompen llegado este punto, y las parejas que la superan desarrollan sensaciones de apego y compromiso.

Oxitocina

Provoca apego (sensación de amor y protección) y se libera con el contacto físico (sobre todo durante el orgasmo, pero también en los abrazos, besos etc) ya que ayuda a forjar lazos permanentes con nuestra pareja. De la misma manera, se libera en el nacimiento y amamantamiento de un bebé, contribuyendo a crear el vínculo materno-filial. 

Los niveles de oxitocina se mantienen estables en relaciones largas, y sus niveles decaen en las rupturas y en los sentimientos de celos (al mismo tiempo, aumentan los niveles de cortisol haciéndonos sentir miedo, pánico y ansiedad). (La Química Del Amor: No Eres Tú, Son Mis Neurotransmisores – ZS España, 2022).

Recientemente se ha estudiado que el bloqueo de los receptores de oxitocina en animales podría relacionarse con la incapacidad de establecer vínculos monógamos (Slater & Rodríguez, 2022). 

Otros experimentos importantes relacionados con esta hormona proponen que el autismo, un trastorno caracterizado por una profunda incapacidad de establecer y mantener conexiones sociales, podría explicarse por una deficiencia de oxitocina o una alteración en sus receptores, aunque no todos los pacientes de autismo presentan esta condición. 

Se han hecho experimentos administrando oxitocina a personas autistas con bajos niveles de  este neurotransmisor y se han observado mejoras en sus habilidades sociales. (Cachafeiro-Espino & Vale-Martínez, 2015). 

EL AMOR NO DURA PARA SIEMPRE

Referencias

Burán, M. A., Torres, A., Castillero, O., Ruiz, L., & Corbin, J. A. (2015, May 26). La química del amor: una droga muy potente. Psicología y Mente. Retrieved January 7, 2023.

Burunat, E. (2016). Amor: Inicio y fin en el cerebro. RIDPSICLO.

Cachafeiro-Espino, C., & Vale-Martínez, A. M. (2015). La oxitocina en el tratamiento de los déficits sociales asociados a los trastornos del espectro autista. Revista de Neurobiología, 61(9), 421-428.

Calixto, E. (2017). Un clavado a tu cerebro / Take a Dive Into Your Brain. PRH Grupo Editorial.

La química del amor: no eres tú, son mis neurotransmisores – ZS España. (2022, February 14). Zschimmer & Schwarz. Retrieved January 7, 2023.

La química de las Emociones y los Sentimientos. (2017). La Merced y San Francisco Javier. Retrieved January 7, 2023.

Neurobiología del amor. (2009, December 17). Medigraphic. Retrieved January 7, 2023.

Slater, L., & Rodríguez, H. (2022, February 13). La química del amor en el cerebro. National Geographic. Retrieved January 7, 2023.

Torres, A., Rovira, I., Montagud, N., Carrillo, A., Ruiz, L., Zanón, I., & Ares, J. (2022, September 4). Síndrome de abstinencia emocional: qué es y cómo superarlo. Psicología y Mente. Retrieved January 7, 2023.

Blog escrito por Daniel Lozano Mínguez y Patricia Lomba Hernández, alumnos de Biología Molecular de 3º de Biología Sanitaria, Universidad de Alcalá de Henares.

INTRODUCCIÓN: ACONDROPLASIA

¿Alguna vez te has preguntado a qué se debe la apariencia de Tyrion Lannister en Juego de Tronos, lo que le brinda su mote de “medio-hombre”? La realidad es que tanto el personaje como el actor que lo interpreta (Peter Dinklage) padecen una enfermedad conocida como acondroplasia, una forma del coloquialmente llamado “enanismo”.

La acondroplasia es un trastorno genético que afecta al crecimiento óseo, es de herencia autosómica dominante. Este trastorno es causado por una mutación en un gen relacionado con el factor de crecimiento del fibroblasto, afectando la osificación endocondral. Clínicamente, se aprecia una talla baja con desproporción anatómica, macrocefalia, acortamiento de extremidades y deformidades esqueléticas [1]. Además, la acondroplasia es la causa más frecuente de enanismo, siendo responsable de un 70% de los casos [2].

QUÉ OCURRE EN LOS GENES

La acondroplasia es debida a la mutación G380R, que afecta al gen FGFR3 (factor de crecimiento fibroblástico)[5] con locus 4p16.3, que codifica una proteína llamada receptor 3 del factor de crecimiento de los fibroblastos. Sobre esta proteína actúa un factor de crecimiento responsable del alargamiento de los huesos. Cuando el factor de crecimiento no puede actuar correctamente por la ausencia de su receptor, el crecimiento de los huesos en el cartílago de la placa de crecimiento se hace más lento [3].

Los cuatro receptores de FGFs (FGFRs1-4) pertenecen a la familia de receptores de tirosina quinasa. Tienen una afinidad variable por los factores de crecimiento de los fibroblastos (FGF). Los factores se localizan en el exterior de la membrana y c. El transcrito de este gen contiene un marco de lectura abierto (ORF) de 2520 nucleótidos con 19 exones y 18 intrones [7]. La proteína codificada tiene 3 dominios:

1. Dominio extracelular de unión a los FGFs, con tres subdominios glicosilados de Ig
2. Dominio transmembrana hidrofóbico
3. Dominio catalítico intracelular con actividad tirosina quinasa

Cuando se une el ligando, se activa el receptor y se dimeriza, produciendo un cambio de conformación que activa el dominio catalítico. Así, se autofosforilan los residuos de tirosina presentes. Estos residuos fosforilados activan la cascada de proteínas quinasas asociadas a microtúbulos (MAP), lo que da lugar a la activación de diferentes factores de transcripción intranucleares. Una mutación en este dominio catalítico es, en la mayoría de los casos, la causa de la acondroplasia. [7]

En un estudio que contaba con 20 pacientes con acondroplasia, se vio que 19 de ellos habían sido casos de mutaciones nuevas y 1 era hereditario. En el 95% de los casos, la mutación era por un cambio de guanina por adenina en el nucleótido 1138 (codón 380)[5], mientras que el 5% restante se correspondía con una transgresión de guanina por citosina en ese mismo nucleótido. Las dos provocan un cambio en el primer nucleótido, haciendo que el codón GGG, que normalmente codifica para glicina, codifique para otro aminoácido, arginina en ambos casos [4].

Este nucleótido se considera el más sensible para la mutación en todo el genoma humano. Esto se da sobre todo en casos en los que el padre es mayor, lo que sugiere que el alelo mutado es de origen paterno. Otras mutaciones en este nucleótido se relacionan con varias enfermedades esqueléticas, como queratosis seborreica, nevus epidémicos y carcinomas uroteliales [7].

CLÍNICA

Los efectos clínicos que esto supone sobre el paciente consisten en una estatura por debajo de lo común, siendo la media en adultos de 131 ± 5,6 cm para los hombres y de  124 ± 5,9 cm para las mujeres. Incluyen además rasgos faciales característicos con una cabeza grande, frente prominente, cara pequeña, puente nasal plano, paso nasal estrecho y mandíbulas prominentes. Sin embargo, su actividad neurológica es normal y pueden llevar a cabo vidas corrientes y productivas. [7]  

En la infancia suele darse hipotonía, lo que da lugar a un retraso en el desarrollo de algunas funciones básicas como caminar o el habla. Otra particularidad es que sus extremidades, especialmente las superiores, están acortadas con respecto al tamaño medio. Por otro lado, los dedos de las manos se encuentran engrosados en la base y tienen la misma longitud, adoptando una forma denominada mano en tridente. [7]

HERENCIA

La acondroplasia se puede heredar como un rasgo autosómico dominante. Esto significa que, si un niño recibe el gen defectuoso de uno de los padres, presentará el trastorno. Si uno de los padres padece acondroplasia, el bebé tiene un 50% de probabilidad de heredar el trastorno. Si ambos padres tienen la enfermedad, las probabilidades de que el bebé resulte afectado aumentan al 75%. Sin embargo, la mayoría de los casos (aproximadamente 80%) aparecen como mutaciones espontáneas. Esto quiere decir que dos progenitores que no tengan acondroplasia pueden engendrar un bebé con la afección,  como es el caso de Tyrion Lannister. [6]

También puede darse el caso de que dos padres que padecen acondroplasia tengan un hijo que no presente la enfermedad. Esto ocurre tan solo en un 25% de los casos al recibir el alelo no mutado por parte de la madre (50%) y el alelo no mutado por parte del padre (50%) → 0,5 x 0,5 = 0,25. Un ejemplo de esto es el famoso influencer estadounidense Peet Montzingo, cuyos padres y hermanos presentan la enfermedad, pero él no. Este, en sus redes sociales, sube contenido sobre su curiosa vida diaria junto a su familia. Además, ha publicado un libro titulado “Little imperfections” en el que cuenta su experiencia personal creciendo como la única persona alta en una familia de personas pequeñas.

DATO CURIOSO

Un claro ejemplo de acondroplasia lo podemos ver en el famoso cuadro de Las Meninas, de Velázquez. En este, se aprecia claramente que María Bárbola (o Maribárbola, la chica de la derecha) padecía de acondroplasia. Esta era una de los 40 enanos y bufones de la corte, y parece que Velázquez tenía una relación especial de amistad con ella. Justo delante de Maribárbola aparece Nicolasito Pertusato, un italiano que padecía esta misma enfermedad. Cuando se pintó el cuadro, este tenía unos 15 o 16 años, sin embargo, aparenta tener 8 o 9. [8]

BIBLIOGRAFÍA

1. Hernández-Motiño, L. C., Sujey Brizuela, Y., Vizcarra, V., Cruz Revilla, R., Jamaica Balderas, L., & Karam Bechara, J. (2012). Acondroplasia-estenosis del canal medular-una complicación neurológica. Boletín médico del Hospital Infantil de México, 69(1), 46-49.
2. Arregui, S. F. (2009). El estigma social del enanismo óseo consecuencias y estrategias de afrontamiento (Doctoral dissertation, Tese (Doctorado em Psicologia Social), Departamento de Psicología Social y de las Organizaciones, Facultad de Psicología, Madrid, ESP).
3. Guas, H. R., Labore, M. D., & Arguello, M. J. (2011). El mosaicismo germinal como posible mecanismo etiológico de la Acondroplasia y el síndrome Saethre-Chotzen. Presentación de dos familias. Revista Cubana de Genética Comunitaria, 5(3), 139-144.
4. Castro, Á., Gutiérrez, A., Rodríguez, L. F., Tatiana, P., Velasco, H., Arteaga, C., … & Giraldo, A. (2010). Análisis mutacional de la acondroplasia en 20 pacientes colombianos. Revista de la Facultad de Medicina, 58(3), 185-190.
5. Román, A. P. (2009). Displasias óseas. El residente, 4(1), 5-9.
6. Legare, J. M. (1998). Achondroplasia. In M. P. Adam (Eds.) et. al., GeneReviews®. University of Washington, Seattle.
7. Richette, P., Bardin, T., & Stheneur, C. (2008). Achondroplasia: from genotype to phenotype. Joint bone spine, 75(2), 125–130. https://doi.org/10.1016/j.jbspin.2007.06.007
8. Buroni, J., & Buroni, M. (2016). Las patologías que plasmó Velázquez en “Las Meninas”. Alm Med Cult.[Internet], 42-53.