Susana Priego Gutiérrez y Lorena Sánchez Alfonso, 3º de Biología Sanitaria, Universidad de Alcalá (UAH)

1. INTRODUCCIÓN

Cuando se habla de venenos, probablemente, lo primero que se le viene a uno a la cabeza es la palabra muerte; no pensamos en ningún momento que un veneno pueda ser a su vez, sinónimo de vida. Sin embargo, es posible que dentro de unos cuantos años, los venenos se relacionen con esta segunda palabra.

Existe la posibilidad de que en ellos se encuentre la clave para la cura de distintas enfermedades, entre ellas, una que está muy presente en nuestro día a día, el cáncer. Esta entrada contiene las razones por las cuales el veneno de Rhodapalurus junceus es un potencial anticancerígeno.

2. DESCRIPCIÓN DE RHODAPALURUS JUNCEUS

Antes de hablar del veneno, conviene dedicar parte de esta entrada a este arácnido tan interesante. Rhodapalurus junceus es un escorpión que pertenece a la familia Buthidae y, dentro de esta familia, se incluyen a las especies más peligrosas de escorpiones. Este escorpión es conocido comúnmente con el nombre de “Escorpión azul” o «Alacrán colorado«.

La distribución geográfica de esta especie no es muy amplia, ya que se encuentra solamente en el archipiélago cubano. Sin embargo, dentro de este endemismo no tiene problema en qué tipo de hábitat vivir, ya que pueden habitar desde cualquier tipo de bosque, zonas áridas hasta incluso zonas pantanosas, como ciénagas.

Por otro lado, esta especie tiene la suerte de no figurar en el menú de muchas otras, solo algún sapo o alguna serpiente concreta disfrutan de este escorpión como manjar. Además, se conocen casos de canibalismo; de hecho, se cree que su mayor depredador es otro individuo de su misma especie.

Existen diferencias genómicas entre poblaciones de escorpiones de esta especie; pudiendo encontrar diferentes patrones cromáticos: amarillos, colorados y negros. Debido a este último fenotipo es por lo que se le conoce con el nombre de «Escorpión azul».

Estas variaciones en su material genético no solo están directamente relacionadas con su apariencia, sino que también afectan a los péptidos que forman parte del veneno. Existen diferencias intraespecíficas entre los péptidos del veneno de escorpiones de la misma especie. Podríamos pensar que, al ser la misma especie, la composición del veneno debería ser la misma. Sin embargo, este hecho no es nada raro en la naturaleza, basta con observarnos a nosotros mismos, los humanos. Todos somos la misma especie, pero nadie es exactamente igual a nadie (a excepción de los gemelos claro).

Es muy probable que estas diferencias genéticas sean un factor clave en las propiedades anticancerígenas del veneno, ya que su mecanismo de acción radica en los componentes de este. ¿Se encontrará algún día el escorpión azul cuyo veneno tenga los mejores componentes anticancerígenos? Para descubrirlo, primero hay que saber cuáles son estos componentes y cómo actúan, así que vamos a ello.

3. COMPOSICIÓN DEL VENENO

El veneno de este escorpión es una mezcla de varias sustancias activas y en su forma soluble, se conocen al menos 50 componentes, que incluyen enzimas, péptidos, nucleótidos y otras sustancias desconocidas.

ENZIMAS

Las enzimas son un tipo de proteínas que catalizan distintos tipos de reacciones químicas. Se sabe que estas son un componente fundamental en el veneno de distintos animales.

Una de las enzimas que aparece frecuentemente en los venenos es la PLA₂ o fosfolipasa A2. Esta enzima destruye los fosfolípidos, causando la liberación del ácido araquidónico de las membranas celulares atacadas por el veneno. Uno de los efectos directos de esta liberación es provocar una respuesta inflamatoria y dolorosa. Sin embargo, el veneno soluble del escorpión azul carece de esta actividad PLA₂.

Asimismo, este veneno tampoco posee actividad proteolítica, es decir, no tiene actividad degradadora de proteínas. Las proteínas que forman parte de todos y cada uno de los organismos poseen una función determinada e importante, la ausencia de enzimas proteolíticas tiene como resultado el mantenimiento de estas funciones, ya que las proteínas no van a ser degradadas por la acción del veneno.

Hemos comenzado diciendo qué enzimas NO TIENE el veneno porque la ausencia de estas probablemente esté relacionada con su baja toxicidad, así como con su potencial anticancerígeno.

Sin embargo, sí que se ha identificado una enzima en el veneno de R. junceus, y esta es la hialuronidasa, encargada de destruir el ácido hialurónico. La destrucción del ácido hialurónico tiene como consecuencia una mayor diseminación del veneno por el torrente sanguíneo y también daña el tejido conjuntivo que rodea la zona de la picadura. Pero esta enzima en la picadura tan solo se manifiesta como dolor o molestia local, habones y enrojecimiento no más que la de una abeja.

PÉPTIDOS

Un péptido es una molécula formada por la unión de dos o más aminoácidos, que cumple funciones muy importantes dentro de las células. Por ejemplo, existen hormonas peptídicas, neurotransmisores peptídicos, o incluso, pueden actuar como antibióticos.

En el veneno del escorpión azul se han descrito distintos péptidos, y algunos de ellos son letales para los saltamontes, pero no lo son para los mamíferos. Estos péptidos se clasifican en:

• Péptidos de cadena pequeña (20 a 43 aa), que son normalmente los que bloquean los canales K⁺.
• Péptidos de cadena larga (58 a 76 aa), que modifican los canales de Na⁺.

Algunos de estos péptidos han sido aislados, y tanto su peso molecular como su secuencia de aminoácidos N-terminal, han sido determinados. Sin embargo, otros péptidos todavía no han sido secuenciados. La figura de abajo muestra la secuencia de aminoácidos de cuatro péptidos componentes del veneno. Las letras hacen referencia al aminoácido en concreto, por ejemplo, K es el aminoácido lisina y A es la alanina. Si comparamos la secuencia aminoacídica de estos cuatro péptidos, veremos que apenas hay diferencias entre entre sus aminoácidos.

Se sabe que el péptido que aparece en mayor proporción en el veneno (25% del total), es el péptido de cadena larga RjAa12f, que fue completamente secuenciado. Contiene 64 residuos de aminoácidos y 4 puentes disulfuro, y es similar a las toxinas de otros escorpiones.

Se hipotetiza que el péptido posee una estructura formada por dos hélices alfa y por dos láminas beta.

4. MECANISMO DE ACCIÓN Y USO ANTICANCERÍGENO

CARACTERÍSTICAS DEL CÁNCER

Una neoplasia o tumor es una patología de etiología genética que se caracteriza por la presencia de un tipo de células que tienen un fenotipo diferente al de las células del tejido del que proceden. Las
células tumorales han perdido la regulación de la división celular y escapan de la muerte celular.

Además, en 2011, Douglas Hanahan y Robert A. Weinberg resumieron todas las características del cáncer, y estas pueden ser observadas en la siguiente imagen:

En realidad, todas estas características están interrelacionadas, sin embargo, las que aparecen redondeadas de color rojo son sobre las que va a actuar directamente el veneno del R. junceus. El fundamento del mecanismo de acción de este veneno es la destrucción de las células cancerígenas. Destruye estas células debido a que actúa sobre las vías de transducción que permiten su supervivencia, acabando así con su resistencia a la muerte celular. Además, actúa sobre p53, que es un gen supresor de tumores, y parece ser que también actúa inhibiendo la angiogénesis, reduciendo así la invasión tisular.

MECANISMO DE ACCIÓN DEL VENENO

Es cierto que no se conoce qué compuesto exacto del veneno es el que tiene capacidad antitumoral, pero distintos estudios in vitro han demostrado que el veneno de Rhodapalurus junceus es citotóxico frente a líneas celulares cancerígenas epiteliales (carcinomas y adenocarcinomas). Por el contrario, parece ser que no afecta a cánceres hematopoyéticos ni a las células sanas. In vitro ha demostrado tener un gran potencial anticancerígeno contra carcinomas de útero, de mama o pulmonar, sin dañar a las células sanas, por lo que podría ser buena alternativa a las quimioterapias actuales las cuales tienen gran cantidad de efectos adversos.

La visualización histológica de los tumores estudiados en modelos animales resaltó cómo el veneno de este escorpión inducía necrosis u apoptosis en comparación con el tejido control. 

El mecanismo de acción del veneno del Rhopalurus junceus sobre las células tumorales se resume en:

1. Activación de la vía apoptótica mitocondrial (intrínseca), con el incremento de la expresión de p53 y el incremento del radio bax-BCL-2. 
2. Activación de la vía necrótica, con la disminución de la expresión de p53 y el aumento de BCL-2.
3. El bloqueo de la acción de los canales de Na⁺, K⁺ y Cl^–.
4. Reducción de la expresión de CD31 y Ki-67, que median la neo-angiogénesis. 

Activación de la vía apoptótica mitocondrial:

La apoptosis se define como muerte celular programada. Es decir, nuestras células están destinadas a morirse, no son inmortales. Una de las características más importantes de las células tumorales es que escapan de la apoptosis, y es por eso que se convierten en células inmortales. La apoptosis se encuentra favorecida por genes y proteínas pro-apoptóticas, mientras que se encuentra inhibida por genes y proteínas anti-apoptóticas. Parece ser, que uno de los lugares de acción del veneno del escorpión azul se encuentra sobre la vía intrínseca de la apoptosis, así que vamos a verlo más en detalle.

Cuando se tratan líneas celulares de cáncer de cuello uterino y de mama con el veneno de Rhopalurus junceus, se observa un incremento de la expresión de genes pro-apoptóticos. Se observa un incremento en el mecanismo de acción encargado de la regulación positiva de Bax (gen pro-apoptótico), de p53 y de la caspasa 3, así como la regulación negativa de BCL-2.  

La regulación negativa los genes BCL-2 tiene como resultado la regulación positiva de p53, ya que las proteínas BCL-2 son anti-apoptóticas mientras que p53 favorece la vía mitocondrial de apoptosis, en la que están implicadas proteínas pro-apoptóticas. Estas proteínas están implicadas en vías de transducción que tienen como resultado la liberación del citocromo c y la activación de la cascada de caspasas. La consecuencia final de esta vía es la formación de cuerpos apoptóticos; es decir, la muerte de la célula tumoral.

Activación de la vía necrótica:

La necrosis es otro tipo de muerte celular caracterizada por el hinchamiento celular y la ruptura de las membranas celulares y de los orgánulos.

Se ha observado que en el carcinoma de pulmón tras el tratamiento con el veneno de R. junceus se reduce la expresión de p53 y por el contrario, la expresión de BCL-2 aumenta. Distintos estudios han mostrado que BCL-2 no solo es un mediador de la apoptosis, sino que también lo es de la necrosis programada, por lo tanto, el aumento de BCL-2 activaría la expresión de los genes necróticos así como la vía necrótica en este tipo de cáncer.

Es decir, el veneno es capaz de inducir una vía u otra de muerte celular según el tipo de célula cancerosa que se trate. Esta propiedad no es exclusiva del veneno de R. junceus, sino que se ha observado en distintas especies de escorpiones.

Bloqueo de los canales de Na⁺, K⁺ y Cl-:

Nuestras células poseen canales iónicos, que son proteínas que permiten el paso de iones específicos a través de las membranas celulares.

Se sabe que la interacción de estos canales es fundamental en el proceso de cambio en el volumen y forma de las células tumorales. De hecho, este es el mecanismo de invasión en algunos tumores como el glioma (en el cerebro). Para migrar, las células deben agrandarse y encogerse, deben encogerse porque los espacios intercelulares son muy pequeños.

Para agrandarse, deben conseguir que entre agua en las células. Para ello, deben entrar primero iones de Cl_^–, K⁺ y Na⁺ por canales iónicos, como el cotransportador NKCC1, ya que si aumenta su concentración intracelular, el agua entrará también para igualar el equilibrio osmótico. De esta manera, la célula se agranda.

Para encogerse, deben eliminar agua. Esto se consigue por el aumento del flujo de iones de Cl^– y de K⁺ al exterior celular. Como hay gran cantidad de iones en el exterior, el agua tiende a salir para igualar el equilibrio osmótico, quedando así la célula encogida. Sin embargo, para que estos iones salgan, sus respectivos canales iónicos deben ser activados por Ca²⁺, por lo que existen canales iónicos que introducen Ca²⁺ en el interior celular, incrementando la concentración de este ion y promoviendo la salida de Cl^– y K⁺, y consecuentemente, la salida de agua.

Algunos componentes del veneno, actúan bloqueando los canales de Na⁺, de K⁺ y de Cl^–. Como consecuencia, se produce una reducción en la capacidad de la variación de la forma y el volumen (la célula ya no se hincha porque no entra agua) y, por lo tanto, se produce una disminución de la invasión tisular por parte de las células cancerígenas. 

Reducción de la expresión de CD31 y KI-67:

Los tumores malignos, al crecer, segregan unas sustancias que favorecen la ramificación de los vasos sanguíneos de su alrededor, este proceso es conocido como angiogénesis tumoral.

CD31, también conocida como PECAM-1 o EndoCAM, es un miembro de la superfamilia de genes de las inmunoglobulinas (Ig). La función de esta molécula es de adhesión, es capaz de adherirse a muchos tipos celulares, como plaquetas, células epiteliales, endoteliales, monocitos, linfocitos… CD31 es un marcador altamente específico y sensible para las células endoteliales vasculares y debido a ello, es un marcador de la neo-angiogénesis.

Ki-67 es una proteína nuclear (no histónica) que se expresa en las células durante las fases activas del ciclo celular (G1, S, G2 y M), mientras que está ausente en células en reposo (G0). Ki-67 es un biomarcador del índice de proliferación celular, que se emplea para medir la fracción de crecimiento en las neoplasias malignas. La concentración de Ki-67 se puede expresar en porcentaje, y cuanto mayor sea este, a mayor velocidad crece el tumor en un período de tiempo concreto.

El veneno del escorpión azul llevó a la reducción de la expresión de ki-67 y CD31, y, como resultado, la disminución de la angiogénesis tumoral.

5. CONCLUSIÓN

 En conclusión, el veneno de R. junceus actúa a varios niveles sobre las células tumorales. Asimismo, su mecanismo de acción difiere en función del tipo de cáncer.

El objetivo principal de los investigadores es dar con el escorpión cuyo veneno posea la combinación perfecta para el tratamiento del cáncer: citotóxico para todos los tipos de célula cancerígena; compatible con la viabilidad de las células sanas y con el menor número de efectos secundarios posibles.

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Venenos, el arma bioquímica. El caso de la avispa esmeralda: https://chemevol.web.uah.es/wp/venenos-el-arma-bioquimica-el-caso-de-la-avispa-esmeralda/

Por Claudia García Lorenzo, Eva García Sánchez y Lucía González Márquez.

3º Biología Sanitaria. Universidad de Alcalá.

INTRODUCCIÓN

¿Te imaginas perder una pierna y que al día siguiente te crezca una nueva? Aunque parezca salido de una película de ciencia ficción, hay animales que pueden regenerar por completo sus extremidades.

Ambystoma mexicanum, comúnmente conocido como ajolote, es un anfibio similar a la salamandra. Etimológicamente hablando, su nombre significa “monstruo del agua” (aunque mucho miedo, no da).

Por lo general viven en canales, aunque en la actualidad sus hábitats naturales están siendo modificados por las actividades humanas. Por ello, es habitual encontrarlos en acuarios y su distribución en tiendas de mascotas¹. 

Todo esto, está favoreciendo su desaparición, lo que supondría una gran pérdida en el mundo de la investigación, pues el ajolote es un animal de especial interés por la capacidad que tiene para regenerar sus tejidos. 

Los urodelos, y en especial el ajolote, son los únicos vertebrados que pueden regenerar estructuras complejas como las extremidades, la cola, el corazón, la piel, e incluso algunas regiones del sistema nervioso, como la médula espinal². 

CICLO DE REGENERACIÓN

La regeneración de tejidos consiste en la reparación de células, tejidos, órganos o partes completas del cuerpo que están dañadas o ausentes para que vuelvan a funcionar completamente. Los vertebrados más complejos (mamíferos) cuentan con funciones regenerativas limitadas siendo la más común la formación de cicatrices en los tejidos para cerrar heridas. 

La regeneración de las extremidades es el proceso que más se ha estudiado en el ajolote, por lo que a lo largo del trabajo nos centraremos en esto³. 

Las extremidades maduras de los ajolotes (y de cualquier otro animal) están formadas por distintos tejidos (entre ellos: epidermis, dermis, tejido óseo, cartilaginoso, muscular…), que deben regenerarse de manera coordinada para que la nueva estructura sea funcional. 

Para ello, se genera una estructura denominada blastema. Inicialmente se pensaba que el blastema estaba formada por un grupo de células homogéneas pluripotentes que se iban diferenciando para formar tejidos concretos. Sin embargo, estudios recientes han determinado que estas células tienen una cierta memoria, y es que cada una originará un tejido concreto en función de su origen⁴. 

El proceso de regeneración cuenta con dos fases²:

1. FASE DE PREPARACIÓN 

El desencadenante del proceso es el corte de la extremidad del ajolote. Tras ello se produce la migración de las células epiteliales hacia la herida para formar el epitelio de la herida, que se irá engrosando con el tiempo, dando lugar al epitelio de regeneración⁵. 

A continuación, se produce una reacción inmune⁶ que va acompañada de la migración y desdiferenciación de los fibroblastos y de las células musculares para generar el blastema que irá aumentando su tamaño progresivamente. Para facilitar la migración de las células es esencial la presencia de nervios.  

2. FASE DE RE-DESARROLLO

El objetivo del ajolote en esta fase es volver a la estructura inicial antes de que se produjera la herida. Para ello, van a expresarse una gran cantidad de genes, entre ellos algunos genes Hox, encargados del control de la región antero-posterior (2). Estos genes van a seguir prácticamente el mismo patrón que siguieron durante el desarrollo del animal.

Las células indiferenciadas del blastema se van a diferenciar en células musculares y cartílago⁷, y poco a poco se irán viendo los dedos hasta que se forme por completo la extremidad. 

EL FACTOR TGF-β

1. ESTRUCTURA DEL FACTOR

Hay muchos factores y proteínas relacionadas con la regeneración tisular, pero en lo que se refiere a la regeneración de extremidades del ajolote, destaca el factor TGF-β (transforming growth factor), una proteína de secreción con 393 aminoácidos que actúa como factor de transcripción regulando positivamente la división celular.  

De los 393 aminoácidos que la conforman, los 23 primeros conforman la secuencia señal de la proteína (permite llevar la proteína a su localización exacta) y por tanto, desde el aminoácido 24 al 393, se encuentra el dominio funcional de la proteína. 

Su estructura, que todavía no se conoce al 100%, tiene estructuras en hélice-α y láminas-β. Cuenta con, al menos, cinco puentes disulfuro, uno de ellos (aminoácido 358), intercatenario⁹. 

2. PAPEL EN LA REGENERACIÓN DE TEJIDOS

El urodelo expresa en sus células dos receptores con actividad serina/treonina quinasa transmembrana, TBR-I y TBR-II. La vía de señalización del TGF-β comienza con su unión al TBR-II, activando la quinasa. Esta va a reclutar y fosforilar a TBR-I para activarla también. Este receptor se va a encargar de propagar la señal en el interior celular, ya que fosforila a los factores de transcripción Smad (siendo los más importantes Smad2, Smad3 y Smad7). Una vez fosforilados, se liberan del receptor para formar un complejo con Smad4. Se transloca al núcleo a través de un poro nuclear e interaccionan con el ADN, regulando la expresión de genes diana al reclutar una serie de co-activadores y co-represores transcripcionales^6,10.

El papel de estos factores (TGF-ꞵ y Smad) está estrictamente limitado a la fase de preparación mencionada en el apartado anterior⁶. Su función no está totalmente estudiada, pero se han utilizado varios ratones knockout y se ha visto que:

Los ratones Smad2 y 4 KO eran letales⁶. Los Smad3 KO eran viables, y en su fenotipo se vieron varias características interesantes. Los ratones eran sanos y relativamente normales, se había amplificado la respuesta de los fibroblastos en la regeneración, y se ha visto una mejora a la hora de la reepitelización de las heridas con menor inflamación y la reducción considerable de la cicatrización^6,10.

A parte de los knockouts, se han realizado ensayos de inmunofluorescencia para visualizar el tipo celular donde se concentran estos factores. Smad2 se observaba tanto en células epiteliales como en las mesenquimáticas¹⁰. En cambio, Smad3 está enriquecida en las células epiteliales cercanas a la herida. También se ha estudiado la activación diferencial, ya que aparece antes fosforilado Smad3 antes que Smad2^11,12

Con todo esto dicho, podemos llegar a varias conclusiones: Smad2 es requerido para la regeneración de las extremidades y Smad3 no. Además, se podría especular que el papel de Smad3 está relacionado con la cicatrización mientras que Smad2 es requerido para pasar a la formación del blastema requerido para continuar con la regeneración¹¹.

Los mamíferos también presentamos estos factores. Entonces, ¿por qué no somos capaces de regenerar un brazo si nos lo cortan? La realidad es que existe evidencia de que los ajolotes son capaces de desdiferenciar por completo las células  cercanas al sitio de amputación y de atenuar sus sistema inmune tras la formación de la herida¹². En cambio, los mamíferos inician una respuesta de reepitelización seguida de la reconstitución de una membrana basal madura, una contracción de la herida y la formación de una densa y estratificada capa de cicatrización¹³. Estas diferencias imposibilitan la regeneración de la extremidad, no se puede formar un blastema que dé lugar a las yemas¹². Todavía sigue en estudio, pero se han barajado varias hipótesis para estas posibles diferencias:

1. Una expresión diferencial de factores en los diferentes estados de desarrollo humano, ya que los urodelos como los ajolotes los presentan a lo largo de toda su vida constitutivamente. Esto se debe a que, en los fetos, se ha visto regeneración sin cicatrización durante el primer trimestre de la gestación¹². Como esto en adultos no ocurre, se podría pensar que los niveles de estos factores disminuyen a medida que el ser humano crece, y por lo tanto también la capacidad de regenerarse.

2. Expresión diferencial de los factores que intervienen en el proceso de regeneración: Es posible que en los mamíferos se fosforilen más los factores Smad3 que los Smad2, lo que daría a un incremento de la cicatrización en comparación con los ajolotes.

3. Diferencias morfológicas: está claro que hay una gran diferencia de tamaño entre un ajolote y un ser humano. Existe la posibilidad que la regeneración de un brazo de un mamífero sea más costoso metabólicamente que la de un ajolote, por lo que al cuerpo le compensa más en lo que se refiere a conservación de energía seguir por la vía de cicatrización que por la de regeneración de la extremidad.

UTILIDADES

La capacidad de regeneración de los ajolotes es un campo abierto de estudio que puede suponer muchos beneficios para los humanos y otros mamíferos, aunque actualmente la investigación referida a este tema está muy limitada y no es específica de los ajolotes. Existen pocos equipos de investigación dedicados al estudio de la medicina regenerativa y los ajolotes, pero se plantean muchas aplicaciones posibles.

Las líneas más importantes de investigación están dirigidas principalmente al tema del cáncer. Se ha observado que los ajolotes tienen una incidencia muy baja en cuanto a aparición de tumores de manera espontánea, así como si son inducidos por agentes cancerígenos (el tumor suele aparecer durante un tiempo largo de exposición y con mayor probabilidad en aquellos ajolotes que son más viejos). Además, en aquellos tejidos implicados en la regeneración, no se ha observado la aparición, tanto espontánea como inducida, de tumores. 

Siguiendo con la línea de investigación del cáncer, se ha estudiado también el papel de la telomerasa en esas células, y, aunque aún no se sabe muy bien cómo actúa, se plantea la posibilidad de que, como hemos mencionado antes, en la fase de re-desarrollo, se vuelve a un estado embrionario para posteriormente dar lugar al nuevo tejido.

También tiene importancia la senescencia celular, es decir, la muerte por acortamiento de telómeros, un proceso normal que limita la vida de las células. En relación a esto se ha visto que los anfibios, sobre todo los urodelos (apenas hay estudios en este tema relacionados con ajolotes), poseen células resistentes a la senescencia, aunque no todas, sino sobre todo en células de las extremidades y en algunos grupos de cardiomiocitos.

Como bien sabemos, el cáncer está muy relacionado con la edad, a mayor edad, mayor probabilidad de padecer cáncer. En el caso de los ajolotes, la capacidad de regeneración está poco limitada por la edad. Se dice que los ajolotes adultos regeneran de manera más lenta los tejidos que los ajolotes más jóvenes, pero esto ocurre porque los ajolotes jóvenes, al ser más pequeños, tienen menor cantidad de tejido que regenerar, por ello tardan menos. Esta propiedad que tienen los ajolotes de no perder capacidad de regeneración puede aplicarse a los humanos para tratar enfermedades asociadas a la edad como el Alzheimer o enfermedades cardíacas, respuestas inmunitarias alteradas, senescencia, etc.

El sistema inmune también se ve afectado con el paso del tiempo, empieza a ser menos eficiente y los humanos son más susceptibles a padecer enfermedades o sufrir respuestas inmunitarias alteradas. Tanto en mamíferos como en anfibios, el desarrollo del sistema inmune está relacionado con una pérdida de la capacidad de regeneración, pero es necesaria una respuesta inflamatoria, como la activación de los macrófagos, para llevar a cabo funciones como eliminar células en senescencia en el tejido que está siendo regenerado. Se necesita un equilibrio.

Por último, una posible aplicación de la capacidad de regeneración de los ajolotes es la parabiosis heterocrónica, una técnica que permite la unión de vasos sanguíneos de animales de distintas edades. Es una técnica que ha tenido éxito en los ajolotes, y, aunque se han hecho estudios que facilitan la regeneración de músculo e hígado en ratones viejos gracias a la activación de células de los ratones jóvenes, está rodeada de muchas opiniones controversiales^12,14.

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Tabaquismo, Vareniclina y el fármaco definitivo para dejar de fumar.

Por Aitana López López y Marta de la Hoz Marchado. Grado en Biología Sanitaria, Universidad de Alcalá.

La vareniclina, comercialmente conocida como Champix®, es un potente fármaco para dejar de fumar (1). Sin embargo, en julio de 2021, la FDA solicitó su retirada voluntaria del mercado tras detectar la contaminación del fármaco con sustancias cancerígenas llamadas nitrosaminas (2) (Ver tabla 1). En concreto se detectaron impurezas de N-nitroso-vareniclina, sustancia con potencial mutagénico y cancerígeno (3). La farmacéutica Pfizer fue retirando progresivamente el fármaco. No obstante, el tratamiento solo dura 6 meses mientras que los efectos negativos se asocian al uso del fármaco a largo plazo (2,4). La FDA insistía en que los beneficios de dejar de fumar superaban el riesgo de cáncer por tomar vareniclina mientras la ingesta no superase los 37 ng de nitrosamina/día (2). Con lo cual comenzaba el siguiente debate: ¿Causa más cáncer fumar o el fármaco para dejar de fumar? En este blog enfrentaremos los riesgos del tabaco frente a los de la vareniclina y presentaremos un fármaco que podría ser más prometedor que el Champix para tratar a aquellos que quieren dejar de fumar, la citisina.

Tabla 1. Nitrosaminas cancerígenas. Tabla obtenida y adaptada de: Riesgos estimados de cáncer asociados con la contaminación por nitrosamina en medicamentos de uso común (2021). (3)

Sustancia	Fórmula	Carcinogenicidad	Reconocidas por	Casos
NDMA	N[1]nitrosodimethylamine	Sustancia carcinógena	IARC, US EPA, NT y California´s Proposition	40-126 casos adicionales de cancer por cada 100.000 individuos expuestos
NDEA	N-nitrosodiethylamine	Sustancia carcinógena	IARC, US EPA, NT y California´s Proposition	12-48 casos adicionales de cancer por cada 100.000 individuos expuestos
NMBA	N[1]nitroso-N-methyl-4-aminobutyric acid	Sustancia que induce cáncer de vejiga y de riñón
N-nitroso-vareniclina	N-nitroso-vareniclina	Faltan datos concluyentes de que sea una sustancia carcinógena aunque tiene potencial mutagénico y cancerígeno

1. TABACO

Fumar tabaco es un hábito extendido en todo el mundo. Según el INE el 16,4% de las mujeres y el 23,3% de los hombres fuman a diario (5). Las cifras siguen en aumento pese a que cada vez se sabe más sobre sus efectos negativos. Para estudiar por qué causa tanta adicción y a la vez tanto daño iremos desgranando sus componentes.

1.1 NICOTINA

La nicotina es el alcaloide primario en los productos del tabaco y capaz de atravesar fácilmente las membranas biológicas y la barrera hematoencefálica. Es un agonista exógeno del receptor colinérgico nicotínico (6,7). Son canales iónicos dependientes de ligando. Aquellos que se encuentran en el cerebro y que están formados por 2 subunidades α4 y 3 subunidades β2 presentan mayor afinidad por la nicotina (6,8). La nicotina ejerce un efecto estimulante en el locus ceruleus y un efecto de recompensa en el sistema límbico (7). La respuesta ocurre en milisegundos provocando la liberación de acetilcolina, norepinefrina, serotonina y dopamina.

1.2 ADICCIÓN Y TOLERANCIA

En el cerebro la nicotina actúa sobre las neuronas dopaminérgicas en las vías cortico-límbicas estimulando la liberación de dopamina. Esta activa el sistema dopaminérgico, en concreto las neuronas dopaminérgicas del núcleo accumbes, centro de la recompensa. Genera una sensación de euforia y placer. Por ello el fumador es reforzado a repetir el comportamiento que ha motivado la activación dopaminérgica, es decir, fumar (8). Debido al efecto ansiolítico de la nicotina (9) se ha demostrado que si el consumo de nicotina cesa provoca un cambio negativo en el comportamiento (10).

En los fumadores la exposición a nicotina es prologada. Además, la nicotina permanece más tiempo en la hendidura sináptica que la acetilcolina (agonista endógeno). Por ello, se produce una desensibilización de los receptores que conlleva a la tolerancia a la nicotina. Se requiere consumir cada vez más cantidad de nicotina para obtener los mismos efectos. (8)

1.3 TABACO Y CÁNCER

Se ha demostrado que la nicotina es capaz de inhibir la apoptosis celular, inducir estrés oxidativo en las células y estimular la proliferación celular. Por ello, podría estimular procesos de neoplasia aumentado el riesgo de padecer cáncer (6,11). Sin embargo, son el resto de las sustancias contenidas en el tabaco las que le hacen un potente cancerígeno (12).

Un cigarrillo contiene 250 sustancias nocivas, de las cuales, 50 son cancerígenas. Estos agente químicos carcinógenos están incluidos en el “Grupo I de carcinógenos humanos” por la International Agency for Research on Cancer (IARC) y son : Benceno, cadmio, arsénico, níquel, cromo, 2-naftil-amino, clorovinil, 4 aminobifenil y Berilio. Pero las sustancias cancerígenas del tabaco más potentes son los hidrocarburos aromáticos policíclicos y las nitrosaminas. (12,13,15)

El tabaquismo causa un tercio de las muertes por cáncer (tracto aerodigestivo, esófago, estomago, hígado, riñón, cervix, colorrectal) en los países occidentales. Se estima que el tabaco provoca el 25% de los cánceres en hombres y el 4% en mujeres. Además, es causa del 16% de los canceres en países desarrollados y del 10% en países subdesarrollados. Sin embargo, fumar causa más muertes por patologías cardiovasculares y respiratorias que por cáncer. Por ello, el tabaquismo se considera una epidemia. (14)

2. VARENICLINA

Como hemos mencionado arriba, la vareniclina, comercializada como Champix®, es una droga que contiene tartrato de vareniclina. Es un agonista parcial de los receptores nicotínicos (20).

Los receptores nicotínicos pasan por tres fases:

• Reposo: canal iónico cerrado por ausencia de ligando.
• Activo: la unión del agonista produce la apertura del canal y la correspondiente despolarización.
• Desensibilizado: periodo refractario en el que el canal permanece cerrado aunque haya ligando.

No obstante, cuando hay bajas concentraciones de nicotina, se puede producir el paso directo de estado de reposo a desensibilizado, mientras que, altas dosis de la droga inducen el paso de desensibilizado a activado. 

La vareniclina inhibe competitivamente la unión de nicotina a los receptores. Esta, al unirse, activa los receptores nicotínicos y produce liberación de dopamina, por lo que se produce una sensación placentera similar a la generada por la nicotina, pero mantiene los receptores en estado desensibilizado por más tiempo cuando hay una sobreexposición a la droga. De este modo, se logra reducir la urgencia por fumar, los síntomas de la abstinencia y disminuye la recompensa ante la nicotina porque la vareniclina está bloqueando a los receptores. Además, no altera la farmacodinámica de otros fármacos al no ser metabolizado por el citocromo p450.

Mediante ensayos  in vitro en ratas se descubrió que la vareniclina tiene alta afinidad por los receptores α4β2, pero no por otros receptores nicotínicos. Además mediante ensayos clínicos se verificó su gran efecto contra la abstinencia puntual, comparado con otros fármacos como el bupropión, pero no se observaron resultados homogéneos en cuanto a disminuir la urgencia puntual. Por este motivo, Pfizer comercializó la vareniclina como el principal fármaco para dejar de fumar porque, a pesar de poseer efectos secundarios, como náuseas, no eran suficientes para condicionar su retirada.

2.2 LA CARA OSCURA DE LA VARENICLINA.

Recientemente se ha descubierto que este fármaco posee nitrosaminas (21), en concreto, N-nitroso-vareniclina. Las nitrosaminas son compuestos orgánicos cancerígenos que se forman mediante reacciones químicas entre nitritos con aminas. Son los metabolitos de las nitrosaminas los que interaccionan con el ADN y producen los efectos tóxicos. Las nitrosaminas no solo se encuentran en fármacos sino que también las podemos encontrar en productos de látex, caucho, maquillaje o en los conservantes usados para conservar alimentos cárnicos. Como no podía ser de otra forma, también se encuentran en la nicotina, esta, en concreto origina tanto el carcinógeno más potente, NNK, como el más débil, NNN. Estos compuestos se  han  visto implicados en el desarrollo de distintos cánceres, como el de estómago o faringe, por lo que se ha establecido una cantidad diaria máxima para evitar estos efectos nocivos. Champix® contiene una dosis más alta de lo permitido diariamente. Por ello se decidió retirarlo del mercado.

La cuestión es, ¿qué resulta más cancerígeno, el tabaco per se o el fármaco para dejar de fumar? ¿Merece la pena asumir los riesgos de tomar vareniclina con tal de poner fin a la adicción por la nicotina? Bien pues, en primer lugar debemos comparar la toxicidad de las nitrosaminas producidas por la nicotina con las N-nitroso-vareniclinas del Champix®.Las nitrosaminas de la vareniclina se incluyen según la IARC dentro del grupo II (“Probablemente cancerígeno para los seres humanos”). Mientras que todos los componentes cancerígenos del tabaco se encuentran dentro del grupo 1 (“Cancerígeno para los seres humanos”) (Ver tabla 2). Podemos concluir que el tabaco es más cancerígeno, que la vareniclina en sí (15). Así mismo, la gran efectividad de la vareniclina en lograr el cese del tabaquismo en tiempos desde tres meses a un año (22) marca la diferencia, ya que ningún otro fármaco anterior había logrado tasas del 80% de éxito con efectos secundarios tolerables. Además, se han conseguido resultados similares disminuyendo la dosis del fármaco. En conclusión, el Champix® resulta tan eficaz en la erradicación del tabaquismo, incluso previniendo la recaída (20) (primer fármaco que logra esto), que realmente merece la pena asumir los riesgos de ingerir las nitrosaminas que contiene la vareniclina con tal de dejar de introducir todos los carcinógenos presentes en el tabaco.

Tabla 2. Comparación agentes carcinógenos del tabaco y del fármacos según la IARC. Tabla adaptada de Lista de Clasificaciones de sutancias cancerígenas de la IARC (13, 14)

Dónde se encuentra	Agente carcinógeno	Grupo IARC
Tabaco	4-aminobifenil	I
Tabaco	Arsénico	I
Tabaco	Benceno	I
Tabaco	Berilio	I
Tabaco	Cadmio	I
Tabaco	Cromo y derivados	I
Tabaco	2-naftilamina	I
Tabaco	Níquel	I
Tabaco	Cloruro de vinilo	I
Fármaco	N-nitrosodimetilamina	2A
Fármaco	N-nitrosodietilamina	2A
Fármaco	Ácido N-nitroso-N-metil-4-aminobutírico	No evaluado

3. CITISINA

Actualmente hay en vigor un nuevo fármaco para dejar de fumar, la citisina (23), comercializada como Tabex® o Todacitan®. Es un alcaloide natural derivado de la familia de plantas Fabaceae, en la que se incluyen los géneros Laburnum y Cytisus. Es un tratamiento contra el tabaquismo no solo más efectivo que otros sino también más económico. La citisina, también conocida como sophorina o baptitoxina, actúa, al igual que la vareniclina, es un agonista parcial de los receptores nicotínicos, especialmente el α4β2. Este fármaco, de igual manera que el Champix®, previene la completa activación del sistema nicotínico-dependiente de la liberación de dopamina en el sistema mesolímbico (disminuye el placer generado al fumar) y reduce los principales síntomas de la abstinencia tanto centrales, al aumentar ligeramente la liberación de dopamina en el cerebro, como periféricos, estimulando la liberación de catecolaminas por la glándula suprarrenal, evitando recaídas. 

En definitiva, centrándonos en su modo de acción, la citisina parece ser una sustituta ejemplar de la vareniclina, pero, ¿resulta igual de eficaz? Bien pues, no solo existen estudios que corroboran que esta droga proporciona resultados competentes respecto a la vareniclina sino que, además, resulta extremadamente más productiva al presentar un coste de producción significativamente menor (24). Por lo tanto, podemos concluir que, en efecto, la citisina se lleva el podio de los fármacos contra el tabaquismo.

4. CONCLUSIÓN

Resulta evidente que debemos poner fin al problema del tabaquismo en nuestra sociedad, en vista de la gran cantidad de eventos nocivos que tiene para nuestro organismo al contener potentes carcinógenos. Por ello, en un principio, merecía la pena asumir el riesgo que presentan las N-nitroso-vareniclinas cancerígenas que presenta el Champix®, el fármaco más eficaz que existía hasta la fecha para dejar de fumar. No obstante, con la aparición de la citisina, una droga con un modo de acción idéntico a la vareniclina, que no solo presenta la misma eficacia, sino que también es más barata, el Champix® queda totalmente excluido como tratamiento de elección a la hora de abandonar este hábito nocivo tan socialmente aceptado como es el tabaquismo.

BIBLIOGRAFÍA

1. Fouz Rosón, N. (2016). Impacto del tratamiento con vareniclina a bajas dosis vs estándar, ambas en pautas cortas, en la tasa de abstinencia tabáquica, adherencia al tratamiento y efectos adversos. (Tesis doctoral inédita). Universidad de Sevilla, Sevilla.
2. US FDA. FDA Alerts Health Care Professionals and Patients to a Voluntary Recall of Varenicline (Chantix) to the Warehouse Level. Available online: https://www.fda.gov/drugs/drug-safety-and-availability/fda-alerts-health-care-professionals-and-patients[1]voluntary-recall-varenicline-chantix-warehouse?utm_medium=email&utm_source=govdelivery (accessed on 2 July 2021).
3. Li, K., Ricker, K., Tsai, F. C., Hsieh, C. J., Osborne, G., Sun, M., … & Sandy, M. S. (2021). Riesgos estimados de cáncer asociados con la contaminación por nitrosamina en medicamentos de uso común. Revista internacional de investigación ambiental y salud pública, 18(18), 9465.
4. CHAMPIX (varenicline) — Potential Risk Posed by Long-Term Exposure to Nitrosamine Impurity, N-nitrosovarenicline, Exceeding Acceptable Intake Limit – Canada.ca. (s. f.). Recuperado 7 de octubre de 2022, de https://recalls-rappels.canada.ca/en/alert-recall/champix-varenicline-potential-risk-posed-long-term-exposure-nitrosamine-impurity-n.
5. Instituto Nacional de Estadística. (2020). Determinantes de Salud (Consumo de Tabaco). INE.es. https://www.ine.es/ss/Satellite?L=es_ES&c=INESeccion_C&cid=1259926698156&p=1254735110672&pagename=ProductosYServicios%2FPYSLayout
6. Yildiz, D. (2004). La nicotina, su metabolismo y una visión general de sus efectos biológicos. Toxicon, 43(6), 619-632.2.
7. Nicotine: Uses, Interactions, Mechanism of Action | DrugBank Online. (2022, diciembre). DrugBank. https://go.drugbank.com/drugs/DB00184
8. Treviño, L. J., Fernández, M. T. B., GONZÁLEZ, M. P. G., Martínez, P. A. S., & BOUSOÑO, M. (2004). La nicotina como droga. Monografía Tabaco, 16(suplemento 2), 143.
9. Salas, R., Pieri, F., Fung, B., Dani, J. A., & De Biasi, M. (2003). Respuestas alteradas relacionadas con la ansiedad en ratones mutantes que carecen de la subunidad β4 del receptor nicotínico. Revista de Neurociencia, 23(15), 6255-6263.
10.   al’Absi, M., Amunrud, T., & Wittmers, L. E. (2002). Efectos psicofisiológicos de la abstinencia de nicotina y los desafíos conductuales en fumadores habituales. Farmacología Bioquímica y Comportamiento, 72(3), 707-716.
11.  Sasco, A. J., Secretan, M. B., & Straif, K. (2004). Tabaquismo y cáncer: una breve revisión de la evidencia epidemiológica reciente. Cáncer de pulmón, 45, S3-S9.
12.  Ruiz, A. M., Gómez, I. R., Rubio, C., Revert, C., & Hardisson, A. (2004). Efectos tóxicos del tabaco. Revista de toxicología, 21(2-3), 64-71.
13. Smith CJ, Livingston SD, Doolittle DJ. Una encuesta de literatura internacional de «carcinógenos del Grupo I de la IARC» reportados en el humo del cigarrillo convencional. Alimentos Químicos Toxicol. 1997 Oct-Nov;35(10-11):1107-30. doi: 10.1016/s0278-6915(97)00063-x. PMID: 9463546.
14. Sasco, A. J., Secretan, M. B., & Straif, K. (2004). Tabaquismo y cáncer: una breve revisión de la evidencia epidemiológica reciente. Cáncer de pulmón, 45, S3-S9.
15. Sustancias cancerígenas. (1974). IARC. https://doi.org/10.1111/j.2041-5370.1977.tb01333.x
16. PubChem. (s/f). Nicotine. Nih.gov. Recuperado el 29 de diciembre de 2022, de https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/89594
17. .PDB. (s/f). 6PV7. Receptor nicotínico de acetilcolina alfa3beta4 humano en complejo con nicotina. Banco de Datos de Proteínas. Recuperado el 29 de diciembre de 2022, de https://www.rcsb.org/structure/6PV7.
18. LOS EFECTOS DE LA NICOTINA EN EL CEREBRO. (s/f). Diadmbe.es. Recuperado el 29 de diciembre de 2022, de https://www.diadmbe.es/los-efectos-de-la-nicotina-en-el-cerebro/
19. Pérez-Ríos, M., Schiaffino, A., Montes, A., Fernández, E., López, M. J., Martínez-Sánchez, J. M., Sureda, X., Martínez, C., Fu, M., García Continente, X., Carretero Ares, J. L. y Galán, I. (2020). Mortalidad atribuible al consumo de tabaco en España 2016. Archivos de Bronconeumologia, 56(9), 559–563. https://doi.org/10.1016/j.arbres.2019.11.021
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21. Schuller HM. Nitrosamines as nicotinic receptor ligands. Life Sci. 2007 May 30;80(24-25):2274-80. doi: 10.1016/j.lfs.2007.03.006. Epub 2007 Mar 19. PMID: 17459420; PMCID: PMC1987356.
22. Fouz Rosón, N. (2016). Impacto del tratamiento con vareniclina a bajas dosis vs estándar, ambas en pautas cortas, en la tasa de abstinencia tabáquica, adherencia al tratamiento y efectos adversos.
23. Cytisine. Uses, Interactions, Mechanism of Action | DrugBank Online. (n.d.). Retrieved December 31, 2022, from https://go.drugbank.com/drugs/DB09028 
24. Leaviss, J., Sullivan, W., Ren, S., Everson-Hock, E., Stevenson, M., Stevens, JW, … y Cantrell, A. (2014). ¿Cuál es la eficacia clínica y la rentabilidad de la citisina en comparación con la vareniclina para dejar de fumar? Una revisión sistemática y evaluación económica. Evaluación de tecnologías sanitarias (Winchester, Inglaterra) , 18 (33), 1-120.
25. Orozco, Á. (2013). Caracterización farmacológica de los efectos del péptido amiloide β sobre los receptores nicotínicos neuronales. Memoria de Tesis UAM. https://repositorio.uam.es/bitstream/handle/10486/14161/66342_orozco%20alarcon%20angela.pdf?sequence=1
26. Zabert, G. (2006). Vareniclina: Nuevo agonista parcial del receptor nicotínico. Revista Argentina de Medicina Respiratoria. https://www.ramr.org/articulos/volumen_6_numero_3/actualizacion/actualizacion_vereniclina.pdf
27. Tabex [Photograph]. Gintarinė Vaistinė. https://quitwithtabex.co.uk/wp-content/uploads/2017/01/tabex-x1.jpg

Laura Saelices y Hortensia Rivera. Grado en Biología Sanitaria, Universidad de Alcalá.

Introducción:

A lo largo de la evolución, muchos organismos marinos han desarrollado numerosos productos químicos con diversos fines, como por ejemplo defensivos, protectores o de comunicación entre ellos. Es por esto que las formas de vida marinas van a ser una fuente de compuestos que podrán ser usados de forma terapéutica, por ejemplo, en el tratamiento de diversos cánceres. Para la investigación de estos fármacos va a ser fundamental la ampliación del conocimiento y conservación de la gran diversidad marina albergada en nuestro planeta.

¿Qué es el cáncer?

El cáncer es una patología biológica y genética de las células que componen los tejidos de nuestros órganos. Este conjunto de enfermedades se producen cuando los estrictos mecanismos de control que posee la célula para realizar diversos procesos como la replicación fallan, dando lugar a un acúmulo de mutaciones en genes encargados de controlar el crecimiento, la proliferación, la división o la muerte celular. (1)

Los genes que van a ser alterados van a ser de tres tipos: 

• Oncogenes: su mutación produce un aumento descontrolado del crecimiento celular
• Genes supresores de tumores: cuya mutación da lugar a división incontrolada
• Genes de reparación de DNA: su mutación provocará acumulación de aberraciones en la estructura del DNA

Los tumores, tanto benignos como malignos, se clasifican dependiendo del tipo de célula que procedan, siendo los mayoritarios los carcinomas de las células epiteliales, los sarcomas de células del músculo, hueso, cartílago y tejido fibroso, y por último las leucemias y linfomas de células hematopoyéticas y del sistema inmune.

Debido a la difusión de los tumores malignos que los hace más resistentes al tratamiento local, las formas de tratarlos van a ser la cirugía, la radioterapia y la quimioterapia, siendo estos tres no excluyentes y frecuentemente usados de forma simultánea o secuencial.

En nuestro caso nos vamos a centrar en la quimioterapia, que es el uso de fármacos para destruir las células cancerosas, concretamente en el uso de sustancias producidas por organismos marinos con este fin.

Mecanismos de acción de los antitumorales de origen marino:

La gran variedad de compuestos químicos encontrados en la fauna marina poseen una amplia heterogeneidad de acción, actuando a muy diferentes niveles. Los principales mecanismos de acción antineoplásicos de estos bioactivos descubiertos son los siguientes:

• Inhibición del proceso de angiogénesis
• Inducción del proceso de muerte celular programada o apoptosis
• Inhibición de proteínas específicamente destinadas a regular el ciclo celular.
• Inactivación de topoisomerasas
• Inhibición de la formación de microtúbulos

(1)

A continuación, veremos más detenidamente alguno de estos mecanismos de actuación centrándonos en tres de estos compuestos antitumorales.

Citarabina:

La citarabina es un análogo de nucleósido de pirimidina sintético, denominado arabinósido de citosina o Ara-C, desarrollado a partir de la espongotimidina, que fue aislada en la demosponja Tectitethya crypta. Este antimetabolito se usa en el tratamiento de leucemia; en concreto se usa en su forma convencional para el tratamiento de leucemia linfocítica aguda, leucemia mieloide aguda y las fases de crisis blástica de la leucemia mieloide crónica y la leucemia meníngea, y en su forma liposomal en el tratamiento de meningitis linfomatosa. (2)

Este agente citotóxico afecta especialmente a las células que se encuentran en fase S del ciclo celular. La citarabina es, por tanto, un antimetabolito análogo de la citidina (nucleósido de citosina con anillo de ribosa), el cual tiene beta-D-arabinosa en lugar de ribosa. Este es convertido en la célula en citarabina trifosfato, que será el metabolito activo, y entonces competirá con la citidina en su incorporación al ADN. La replicación quedará parada debido a que la arabinosa induce una rotación en el ADN, lo que hará que pare el ciclo celular. Además, este compuesto también inhibe la ADN polimerasa alfa y beta, haciendo que descienda la tasa de replicación y de replicación del ADN. (3)

Además, este compuesto ha demostrado tener cierta capacidad antiviral e inmunosupresora, pero esto ha sido sólo demostrado en experimentos in vitro.

Yondelis

Este es el nombre comercial que ha recibido el antitumoral cuyo principio activo es ecteinascidina-743, un alcaloide de tetrahidroisoquinolina marina aislado de Ecteinascidia turbinata.

El mecanismo de acción de este compuesto es bastante novedoso, puesto que se une al surco menor del DNA formando aductos covalentes en la posición N2 de la guanina; esta unión al surco menor permite que el fármaco interactúe con proteínas específicas de las células cancerosas, impidiendo la copia celular y provocando roturas de doble cadena en el ADN (1,4)

Se cree que el fármaco afecta a varios factores de transcripción implicados en la proliferación celular, en particular a través del sistema de reparación por escisión de nucleótidos acoplados a la transcripción. De este modo interfiere con la división celular, los procesos de transcripción genética y la maquinaria de reparación del ADN. 

En concentraciones relativamente altas también puede provocar la desorganización del ensamblaje de microtúbulos y la red de microfilamentos intermedios; provocando primero una pérdida de la organización de los microtúbulos en la porción distal, que continúa con la aparición de microtúbulos colapsados alrededor del núcleo celular.

Así mismo, se ha observado que inhibe la sobreexpresión del gen de resistencia a múltiples fármacos (MDR-1) que es un factor importante responsables de que las células desarrollen resistencia a los fármacos contra el cáncer (4).

En condiciones de laboratorio y concentraciones nanomolares, ET-743 presenta actividad frente a una variedad de líneas celulares de tumores sólidos, incluido el melanoma, tumores de pulmón, ovario y colón; siendo las células en la fase G1 del ciclo celular y las células del sarcoma de tejidos blandos, especialmente sensibles a la muerte inducida por este compuesto. (1)

Actualmente, Yondelis está autorizado para comercializarse como tratamiento para el sarcoma de tejidos blandos avanzado o metastásico y para el tratamiento del cáncer de ovario recurrente platino-sensible en combinación con otro fármaco (DOXIL/Caelyx). También se están llevando a cabo ensayos en fase II para cáncer de mama, cáncer de próstata y para tumores pediátricos.  (1)

Zalypsis:

Zalypsis (PM00104) es un alcaloide sintético relacionado con el compuesto natural marino Jorumycina, del molusco Jorunna funebris, y con la familia de las Renieramycinas, de las esponjas Neopetrosia. El mecanismo de acción de este citotóxico es multifactorial e implica tanto el bloqueo del ciclo celular como la estimulación de diferentes cascadas apoptóticas. (5)

Este compuesto utiliza su grupo carbinolamina para unirse al surco menor del ADN mediante unión covalente a restos de guanina en tripletes. Esta interacción da lugar a un aducto que inhibe las fases más tempranas de la transcripción y puede dar lugar a double-stranded breaks. Debido a esto va a detener las células en la fase S. (5,6)

Además, como ya hemos comentado, Zalypsis también va a estar relacionado con algunas rutas apoptóticas, lo cual está probablemente relacionado con los daños en el ADN que provoca. Así, está relacionado con activación de cascadas dependientes de caspasas como algunas que incluyen a la enzima PARP y otras que conducen a la activación de p53. (6)

En numerosos estudios preclínicos ha demostrado una fuerte actividad contra el cáncer de mama, de próstata, gástrico y renal. Además, actualmente está en fase II en mieloma múltiple, vejiga y sarcoma de Ewing. (1)

Producción sostenible de recursos marinos

Todos estos compuestos poseen un enorme potencial económico; sin embargo aparecen en los organismos en cantidades muy escasas, lo que requiere el desarrollo de métodos de producción que aseguren el adecuado suministro y comercialización del producto sin alterar las poblaciones y ecosistemas.

Estas técnicas de producción deben ser adecuadas para cada caso, basándonos en una serie de factores como la fuente del compuesto, complejidad de la molécula, abundancia del organismo en la naturaleza, condiciones de crecimiento, etc.

Variación intraespecífica de la actividad:

Los compuestos de los que hemos estado hablando tienen una gran variabilidad tanto entre especies como dentro de un solo organismo. La biosíntesis de estos productos en los organismos en los que son producidos está muy influenciada por factores tanto externos, condiciones ambientales o presencia de depredadores, como internos, estado de desarrollo o la masa corporal. Lo que produce está variabilidad no está del todo claro pero el mayor candidato es la heterogeneidad ambiental, es decir, el contenido químico de las especies depende estrechamente de dónde y cuándo es recolectado el organismo. Por esto, es posible que se encuentren metabolitos nuevos en especies ya investigadas si las condiciones de cultivo son diferentes. (1)

Conclusiones:

Como hemos visto en los animales marinos podemos encontrar una gran cantidad de metabolitos que pueden ser de gran utilidad para la cura de enfermedades tan importantes como el cáncer. Es por esto que es importante conocer en profundidad la biodiversidad marina, además de otras razones como la conservación e investigación del potencial genético.

Como conclusión, es muy posible que, bajo el mar, muchos animales marinos tengan ya solucionados problemas que nosotros seguimos intentando resolver.

Bibliografía:

(1) Navia, A. J. L., & San Sebastián, M. M. (2015). Drogas marinas: los animales marinos como fuentes de compuestos antitumorales. AmbioCiencias: revista de divulgación, (13), 35-51.

(2) U.S. National Library of Medicine. (n.d.). Cytarabine. National Center for Biotechnology Information. PubChem Compound Database. Retrieved January 4, 2023, from https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/6253

(3) Betcher, D. L., & Burnham, N. (1990). Cytarabine. Journal of Pediatric Oncology Nursing, 7(4), 154-157.

(4) Trabectedin: Uses, Interactions, Mechanism of Action | DrugBank Online. (s. f.). DrugBank. https://go.drugbank.com/drugs/DB05109

(5) Petek, B. J., & Jones, R. L. (2014). PM00104 (Zalypsis®): A marine derived alkylating agent. Molecules, 19(8), 12328-12335.

(6) Ocio, E. M., Maiso, P., Chen, X., Garayoa, M., Álvarez-Fernández, S., San-Segundo, L., … & Pandiella, A. (2009). Zalypsis: a novel marine-derived compound with potent antimyeloma activity that reveals high sensitivity of malignant plasma cells to DNA double-strand breaks. Blood, The Journal of the American Society of Hematology, 113(16), 3781-3791.

Por Andrea Rufat Verdú y Ana Verdugo Abril. Grado en Biología Sanitaria, Universidad de Alcalá

1. Alzheimer y su histopatología

2. Intervenciones terapéuticas

Los tratamientos disponibles hasta el momento para la EA pueden lograr una mejoría sintomática y en la calidad de vida de los pacientes, pero ninguno consigue revertir, frenar o curar la fatal progresión de la enfermedad [4].

2.1 Tratamientos farmacológicos

2.2 Otros remedios: antioxidantes, antiinflamatorios…

2.3 Inmunoterapias

3. Conclusiones

• Es imprescindible el estudio de la neuropatología del Alzheimer con el fin de valorar posibles dianas farmacológicas que nos permitan desarrollar futuros fármacos eficaces contra la enfermedad.

• A día de hoy no se conoce ningún fármaco aprobado capaz de mejorar la EA al 100%. Sin embargo, muchos pueden retrasar el progreso de la enfermedad, como lo son aquellos aprobados por la FDA (U.S Food and Drug Administration). Incluyendo en este grupo al Lecanemab como el último fármaco aprobado por dicha organización, capaz de reducir hasta un 27% el empeoramiento de la enfermedad del Alzheimer.

• La EA no se trata únicamente con la administración de medicinas, sino que también es importante que las personas que la padezcan adopten en su vida cotidiana hábitos saludables, como una dieta mediterránea o la incorporación de especias como la cúrcuma gracias a los efectos de la curcumina. Porque pese a que no tengan un gran efecto sobre el progreso de la enfermedad, son capaces de colaborar en su mejoría.

• La histopatología de la enfermedad de Alzheimer se debe principalmente a la formación de placas amiloides y ovillos neurofibrilares, los cuales son las principales dianas de los tratamientos de esta enfermedad. Sin embargo, la patogénesis de la EA también puede ser tratada consiguiendo un aumento de acetilcolina, disminuyendo el exceso de glutamato y fomentando la actividad antiinflamatoria de la microglía y suprimiendo la proinflamatoria.

• Cabe destacar que la inmunoterapia actualmente está en pleno desarrollo como una de las formas más efectivas para conseguir un tratamiento para la cura del Alzheimer. Por otro lado, es necesario seguir con la investigación en este campo ya que muchos de los anticuerpos monoclonales y vacunas que se han conseguido han fracasado en sus últimas fases de ensayo.

• No solo es necesario encontrar un buen tratamiento para la EA, sino que también hay que seguir investigando para contar con un diagnóstico temprano, ya que estos fármacos resultan más efectivos con una temprana administración.

4. Bibliografía

Por Lorea Ayape, 3º Biología Sanitaria. Universidad de Alcalá.

Introducción

Desde la introducción de la insulina hace casi un siglo, se han comercializado más de 80 fármacos peptídicos para el tratamiento de una amplia gama de enfermedades, como la diabetes, el cáncer, la osteoporosis, la esclerosis múltiple, la infección por VIH y el dolor crónico (Muttenthaler et al., 2021). Los grandes avances en biología molecular y química peptídica siguen haciendo progresar este campo, así como la venómica integrada, una estrategia emergente que crea nuevas vías para el descubrimiento de fármacos peptídicos (Muttenthaler et al., 2021).

A continuación, explicaremos un ejemplo de cómo los venenos, esas sustancias dañinas que presentan ciertos animales de los que muchos huimos despavoridos, pueden convertirse en nuestros aliados con ayuda de la ciencia, pues contienen determinados péptidos que podemos usar en nuestro beneficio. Para ello, le propongo al lector que visualice a nuestra protagonista: la tarántula, ese animal grande y peludo de 8 patas que tan rápido se mueve con, aparentemente, enormes ganas de morder a su víctima humana cuando nos encontramos frente a él. No obstante, las tarántulas tienen poca importancia clínica debido a que no son muy agresivas y evitan el contacto con el entorno humano (Murray, Rosenthal and Pfaller, 2021). Sin más dilación, comencemos a tratar esta curiosidad científica y, quizás, incluso les terminemos cogiendo un poquito de cariño a las arañas.

Necesidad de un nuevo analgésico

Recientemente, se han descubierto determinados componentes del veneno de tarántulas capaces de bloquear la ruta por la que se envían las señales de dolor al cerebro.

El estudio de Klint et al. ha sido realizado debido a la gran necesidad clínica que tenemos de crear analgésicos eficaces para tratar el dolor crónico, puesto que la mayoría de los fármacos disponibles actualmente tienen una eficacia limitada y efectos secundarios que limitan la dosis (Klint et al., 2015). Por su parte, el dolor crónico es un importante problema de salud en todo el mundo que afecta a una media del 15% de las personas adultas (Gaskin and Richard, 2012). Además, tan solo en Estados Unidos, la carga económica anual que supone el dolor crónico es de unos 600.000 millones de dólares, lo que supera el coste económico en conjunto del cáncer, la diabetes y los accidentes cerebrovasculares (Gaskin and Richard, 2012).

En definitiva, la prevención en dolor crónico es muy importante al ser un problema muy extendido, producir una inestimable cantidad de sufrimiento y constituir un coste económico enorme (Rodríguez-Marín, Bernabeu and Hofstadt, 2021).

Fisiología de los canales de sodio dependientes de voltaje

La comunicación celular en el sistema nervioso se basa en fenómenos de señalización eléctrica y química mediados por canales iónicos (Boron, 2017). En las células con dicha propiedad es posible desencadenar un impulso eléctrico denominado potencial de acción, que actúa como una señal capaz de propagarse a grandes distancias a lo largo de las fibras nerviosas o musculares. La conducción de los potenciales de acción permite que se pueda transmitir información a través de nervios desde los órganos hacia el cerebro (Boron, 2017). En el ejemplo que tratamos, las señales que se envían al cerebro viajan mediante la vía del dolor.

Por otro lado, debemos conocer los canales de sodio dependientes de voltaje (Na_V), unas proteínas situadas en la membrana de estas células especiales que permiten el paso de los iones sodio a su través. Si no hay canales de sodio, no se producen potenciales de acción y, por tanto, tampoco se transmiten las señales.

En concreto, el hNa_V1.7 es un canal de sodio presente en las neuronas nociceptivas. Estudios anteriores ya han demostrado que las mutaciones de pérdida de función en el gen que da lugar al hNa_V1.7 generan una insensibilidad a todas las formas del dolor (Cox et al., 2006).

Estos hallazgos sugieren que el hNa_V1.7 podría ser una buena diana en la investigación de nuevos fármacos para el tratamiento del dolor (Boron, 2017). Es por todo ello que Klint et al. se han centrado en los canales de sodio, específicamente en el hNa_V1.7.

Relación entre las arañas y los analgésicos

Las arañas son el grupo que más animales venenosos alberga. A su vez, existe un total de 9 millones de péptidos de veneno de araña, de los cuales solo se ha explorado un 0,01% (Klint et al., 2015); por lo tanto, estos venenos suponen una gran fuente para buscar nuevos moduladores del canal hNa_V1.7.

En total se analizaron los venenos de 206 especies de arañas, de los cuales un 40% presentaban algún compuesto capaz de bloquear al canal hNa_V1.7 (Klint et al., 2015). Finalmente, la estructura del Hd1a (un péptido de la araña Haplopelma doriae) demostró que se trataba del mejor candidato a posible analgésico, puesto que presenta una gran estabilidad química, térmica y biológica (Klint et al., 2015). Además, inhibió el hNa_V1.7 con un alto nivel de selectividad sobre todos los demás subtipos, excepto el hNa_V1.1 (Klint et al., 2015).

Otros canales de sodio como diana de analgésicos

A partir de una serie de venenos que activan neuronas sensoriales de ratón, Osteen et al. aislaron dos péptidos (Hm1a y Hm1b) del veneno de la tarántula Heteroscodra maculata que activaban tan sólo a unas pocas neuronas sensoriales (Osteen et al., 2016). Después comprobaron que el efecto de dichos péptidos era bloqueado mediante la tetrodotoxina (TTX), la cual actúa inhibiendo a los canales de sodio activados por voltaje (Na_V) (Osteen et al., 2016). Esto llevó al descubrimiento de que los péptidos aislados son agonistas de los canales Na_V1.1 y, a su vez, de que éstos están implicados en la señalización del dolor, lo cual se desconocía hasta entonces (Osteen et al., 2016).

También se demostró que el Na_V1.1 regula la excitabilidad de unas fibras nerviosas que transmiten señales de dolor a la médula espinal, con lo que este canal iónico también se convirtió en una posible diana analgésica (Osteen et al., 2016). De hecho, se ha comprobado que los inhibidores del Na_V1.1 reducen la hipersensibilidad mecánica en varios modelos de dolor visceral crónico (Salvatierra et al., 2018).

Es decir, en este caso los péptidos de araña mencionadas no se usarían como analgésico contra Na_V1.1 (como veíamos en el caso anterior), puesto que realmente contribuyen a que dichos canales produzcan su efecto. No obstante, Hm1a y Hm1b permitieron descubrir que el Na_V1.1 está relacionado con la señalización del dolor, posicionándolo así como un objetivo más contra el que aplicar analgésicos.

Conclusiones

El proceso de elaboración de un nuevo fármaco requiere muchísimos años, no solo por las fases que debe superar dicho medicamento hasta aparecer en las farmacias, sino también por el trabajo previo que implica detectar la diana correcta y el compuesto capaz de dirigirse hasta ella afectándola específicamente, como hemos podido comprobar.

Por su parte, todavía quedan millones de péptidos de veneno sin ser explorados, debido a la lentitud del método tradicional de descubrimiento, en el que las fracciones crudas de veneno se analizan frente a dianas conocidas, seguidas de purificación y secuenciación para dilucidar la secuencia de una diana (Muttenthaler et al., 2021).

En esta entrada del blog nos hemos centrado en algunos estudios con péptidos de arañas, pero los escorpiones y los caracoles cono también proporcionan una de las más ricas diversidades químicas (Muttenthaler et al., 2021). Afortunadamente, los nuevos avances tecnológicos están sentando las bases de un potente enfoque denominado «venómica integrada» (Muttenthaler et al., 2021).

Referencias

1. Bonica, J. J. (1976) ‘Organization and function of a multidisciplinary pain clinic’, in Pain. Springer, pp. 11–20.
2. Boron, W. F. (2017) ‘Excitabilidad eléctrica y potenciales de acción’, in Fisiología médica. third, pp. 172–189.
3. Cox, J. J. et al. (2006) ‘An SCN9A channelopathy causes congenital inability to experience pain’, Nature, 444, pp. 894–898.
4. Drenth, J. P. H. and Waxman, S. G. (2007) ‘Mutations in sodium-channel gene SCN9A cause a spectrum of human genetic pain disorders’, Journal of Clinical Investigation, 117(12), pp. 3603–3609. doi: 10.1172/JCI33297.
5. Gaskin, D. J. and Richard, P. (2012) ‘The economic costs of pain in the United States’, Journal of Pain, 13(8), pp. 715–724. doi: 10.1016/j.jpain.2012.03.009.
6. Herzig, V. et al. (2020) ‘Animal toxins — Nature’s evolutionary-refined toolkit for basic research and drug discovery’, Biochemical Pharmacology, 181(May), p. 114096. doi: 10.1016/j.bcp.2020.114096.
7. Klint, J. K. et al. (2015) ‘Seven novel modulators of the analgesic target NaV1.7 uncovered using a high-throughput venom-based discovery approach’, British Journal of Pharmacology, 172(10), pp. 2445–2458. doi: 10.1111/bph.13081.
8. Li, T. and Chen, J. (2018) ‘Voltage-Gated Sodium Channels in Drug Discovery’, Ion Channels in Health and Sickness. doi: 10.5772/intechopen.78256.
9. Murray, P. R. ., Rosenthal, K. S. . and Pfaller, M. A. (2021) ‘Artrópodos’, in Elsevier (ed.) Microbiología médica. ninth, pp. 791–807.
10. Muttenthaler, M. et al. (2021) ‘Trends in peptide drug discovery’, Nature Reviews Drug Discovery, 20(4), pp. 309–325. doi: 10.1038/s41573-020-00135-8.
11. Osteen, J. D. et al. (2016) ‘Selective spider toxins reveal a role for the Nav1.1 channel in mechanical pain’, Nature, 534(7608), pp. 494–499. doi: 10.1038/nature17976.
12. Rodríguez-Marín, J., Bernabeu, P. and Hofstadt, C. J. van-der (2021) ‘Dolor crónico, enfermedades crónicas y enfermedades terminales’, in Psicología médica. second, pp. 391–412.
13. Salvatierra, J. et al. (2018) ‘NaV1.1 inhibition can reduce visceral hypersensitivity.’, JCI insight, 3(11). doi: 10.1172/jci.insight.121000.

Alba del Río Ropero y Noa Sánchez Gordo

¿En qué consiste la celiaquía?

La enfermedad celíaca o celiaquía, es una enteropatía que afecta en torno al 1% de la población global. Se desarrolla en individuos con predisposición genética por una respuesta autoinmune causada por la ingesta de gluten. Esta patología se manifiesta con síntomas gastrointestinales como diarrea, malabsorción intestinal, flatulencias, cólicos y dolor abdominal, pero también se ha relacionado con otras afecciones extraintestinales como dermatitis herpetiforme, cirrosis, anemia, osteoporosis, infertilidad en mujeres y alteraciones endocrinas y neurológicas. En niños, provoca retraso en el crecimiento, anorexia y pérdida de peso. (Biesiekierski, 2017)

¿Cómo se produce?

El gluten está formado por dos proteínas de reserva, gliadina y glutenina, abundantes en las semillas de cereales, especialmente trigo, centeno y cebada. Al llegar al intestino, las gliadinas se degradan con proteasas pancreáticas, dando lugar a péptidos de menor tamaño. Entre ellos, la región α-gliadina 33-mero es resistente a la degradación enzimática debido a su alto contenido en prolina y glutamina. Este péptido entra a los enterocitos, donde se desamina por transglutaminasas intestinales, y se forman agregados que, en personas sanas, son eliminados. Sin embargo, en individuos celíacos, los agregados desencadenan una respuesta inmunológica. (Lebwohl, Sanders and Green, 2018)

Ante la ingesta de gluten, se empieza a sintetizar en exceso zonulina, una proteína que degrada las uniones entre enterocitos, aumentando la permeabilidad intestinal. Los fragmentos de gluten sin degradar alcanzan la lámina propia, donde son reconocidos como antígenos, y activan la respuesta inmune innata, mediada por citoquinas e interleucina-15. Su acción daña el epitelio intestinal, lo que sirve de señal para activar la transglutaminasa tisular 2, cuya función es desaminar las gliadinas. La modificación de las gliadinas favorece su interacción con las HLA DQ2/DQ8, presentes en la superficie de las células presentadoras de antígeno (APC). Esta interacción activa las células T helper, que atacan a los enterocitos, produciendo la inflamación y los síntomas gastrointestinales característicos de la celiaquía. Además, las células T killer pueden dirigirse a otros tejidos produciendo las afecciones extraintestinales nombradas anteriormente. (Leffler, Green and Fasano, 2015)

Actualmente, el único tratamiento para la enfermedad celíaca es la eliminación total del gluten de la dieta. El complicado proceso molecular de esta patología se ha convertido en un objetivo de estudio, dando lugar a la identificación de diferentes dianas terapéuticas. Entre ellas, destacan la degradación enzimática, la sensibilización al gluten, la modulación de la permeabilidad intestinal y la restauración del equilibrio bacteriano de la microbiota intestinal. Estas dianas sirven como base para diseñar nuevos tratamientos de la enfermedad, que se mencionan a continuación.

Nuevos tratamientos en estudio

Degradación enzimática

Anteriormente, se ha explicado que algunos péptidos derivados de la gliadina son altamente resistentes a la degradación enzimática, debido a la presencia de residuos de prolina y glutamina. Las proteasas gastrointestinales de mamíferos no tienen la capacidad de escindir e impedir las propiedades inmunogénicas de estos péptidos. Por ello, se han buscado otras enzimas exógenas que puedan facilitar la digestión de esta proteína y evitar así la formación de agregados que desencadenan la respuesta inmune de la enfermedad celíaca. (Varma and Krishnareddy, 2022)

Principalmente, destacan las prolil-endopeptidasas (PEPs), que tienen como diana regiones ricas en prolina y están producidas por bacterias y hongos. Por un lado, las endopeptidasas de Flavobacterium meningosepticum (FM-PEP), Sphingomonas capsulata (SC-PEP) y Myxococcus xanthus (MX-PEP) tienen un pH óptimo entre 6 y 7, pero son inactivadas por pepsina. Por otro lado, Aspergillus niger produce AN-PEP, que se activa a un pH ácido entre 4 y 5, por lo que puede actuar a nivel del estómago, es decir, degradaría la gliadina antes de su llegada al intestino. Sin embargo, algunos ensayos clínicos recientes han demostrado que la degradación de esta endopeptidasa sería todavía insuficiente. (Wei et al., 2020)

La endopeptidasa TAK-062, formada a partir de la kumamolisina-As de Alicyclobacillus sendaiensis. Tiene como diana los motivos ricos en prolina y glutamina localizados en la región inmunogénica de la gliadina. Tiene una gran especificidad por la gliadina, por lo que se espera obtener una alta degradación de la proteína a nivel del estómago, y ha demostrado una gran eficacia en la degradación de grandes fragmentos de gluten. (Varma and Krishnareddy, 2022)

Una de las formas de tratamiento más prometedoras se basa en una endopeptidasa aislada por primera vez de la planta carnívora Nepenthes x ventrata, conocida como neprosina (NvNpr). Contiene dos residuos de glutamina en su centro activo, que facilitan su unión con α-gliadina, por lo que se han determinado como peptidasas glutámicas con actividad prolil-endopeptidasa. Se activa a pH gástrico y se ha confirmado su capacidad de degradación de escindir el residuo C-terminal de prolina de la gliadina y de la región 33-mero in vitro. (Ting et al., 2022)

Además, se ha estudiado la actividad proteolítica de cistein-endoproteasas específicas de glutamina (EP-B2) que se encuentran en semillas de cebada en germinación. Han demostrado mayor efectividad en combinación con las PEPs mencionadas, ya que ambos tipos de enzimas tienen como diana residuos de glutamina y prolina, respectivamente. Entre ellas, destaca la latiglutenasa (IMGX003), un suplemento enzimático formado por dos proteasas específicas de gluten recombinantes, AN-PEP y ALV003, formada a su vez por SC-PEP y una cistein-endoproteasa específica de glutamina. Resultados de ensayos clínicos de este fármaco de administración oral han demostrado una disminución de síntomas como el dolor abdominal o la hinchazón en pacientes enfermos, así como una mejora de la calidad de vida de los mismos. (Murray et al., 2022; Rey et al., 2016)

Por último, se han encontrado enzimas que degradan gluten en la saliva humana. En concreto, se trata de endoproteasas de glutamina producidas por bacterias de la placa dental y salival, Rothia aeria y Rothia mucilaginosa. La enzima producida por R. mucilaginosa es capaz de escindir epítopos en fragmentos de α-gliadina y ω-gliadina. (Wei et al, 2020)

Probióticos y microbiota intestinal

La celiaquía se relaciona con una alteración de la microbiota intestinal (disbiosis), donde se observa un aumento de Bacteroides spp., E. coli, Proteobacteria, Clostridium spp., Enterobacteriaceae, Firmicutes y Staphylococcus, pero una disminución de Bifidobacterium spp., Streptococcus, y Lactobacillus, que afecta a la permeabilidad intestinal. Estas especies favorecen la degradación de los fragmentos de gliadina, por lo que al disminuir en número, se acumulan más fragmentos de esta, que se unen a receptores de citoquinas CXCR3. Los receptores están asociados con un incremento de producción de zonulina, y por lo tanto, varía la permeabilidad intestinal, activándose a su vez la respuesta inmune. (Cristofori et al., 2018; Chibbar and Dieleman, 2019)

Para combatir estas modificaciones, se ha estudiado el uso de probióticos como tratamiento alternativo a la dieta libre de gluten frente a la celiaquía, ya que se ha visto que retirar el gluten de la dieta, además de revertir algunas variaciones de las bacterias comensales intestinales ocasionadas por la enfermedad, puede suponer también un desequilibrio de la microbiota por sí solo. (Sanz, 2010; Caio et al., 2020)

Los probióticos, con algunas especies de Bifidobacterium y Lactobacillus principalmente, son capaces de recuperar el equilibrio bacteriano de la microbiota intestinal, inducir la regeneración del tejido endotelial y la mucosa dañados, evitar el aumento de permeabilidad intestinal, disminuir la producción de citoquinas proinflamatorias e hidrolizar los fragmentos inmunogénicos del gluten sin digerir, lo que impide la respuesta inmune excesiva que destruye las células endoteliales del intestino. Por otro lado, también tienen un papel fundamental en el mantenimiento de la homeostasis de la microbiota y la regulación del sistema inmune innato y adquirido.

Por todo esto, suponen una gran alternativa como tratamiento de la celiaquía, pero todavía está en desarrollo y se sigue investigando sobre ella, ya que, a pesar de que su uso, resulta eficaz para combatir y prevenir los daños intestinales producidos por la enfermedad, no se han determinado algunos aspectos como las especies, las dosis o el tiempo de empleo óptimos para resultar beneficiosos y poder considerarse como tratamiento aceptado y eficaz. (Pecora et al., 2020; Seiler et al., 2020)

Sensibilización al gluten

Como se conoce el mecanismo de activación de la respuesta inmune que provoca la sintomatología de la celiaquía, se conocen las posibles dianas a las que se pueden atacar para diseñar diversos tratamientos para la celiaquía. Uno de estos tratamientos, es el proceso de sensibilización al gluten, que consiste en la recuperación de la tolerancia a la ingesta de gluten en personas celíacas. Se han estudiado dos mecanismos para llevarlo a cabo:

1. Inducción de muerte celular programada en células del epitelio intestinal patogénicas
2. Activación de vías de generación de células T reguladoras, que inhiben a las células T que actúan ante la presencia de gluten, inactivando la respuesta inmune generada en personas celíacas.

Se han diseñado diversos tratamientos basándose en los dos mecanismos nombrados anteriormente. (Kivelä et al., 2021)

Se intentó diseñar una vacuna, denominada Nexvax2, que consistía en una inmunoterapia antígeno-específica que introducía 5 epítopos HLA-DQ2 específicos de células T del gluten, que se unían a estos y bloqueaban su función. Tras varios ensayos de la vacuna se vió que no daba resultados significativos en comparación con el grupo tratado con placebo. (Vaquero et al., 2018; Varma and Krishnareddy, 2022)

También se probó la administración de partículas tolerantes modificadas inmunológicamente que contenían gliadina encapsulada en nanopartículas (TIMP-GLIA). Con este tratamiento, se observaba la supresión de la respuesta inflamatoria de las células T y B y la enteropatía que aparecían con la ingesta de gluten. Se mantiene el estudio de este método, ya que ha mostrado eficacia en diversas pruebas que se han realizado con él. (Varma and Krishnareddy, 2022; Kivelä et al., 2021)

Además, se ha visto, que algunos parásitos humanos como Necator americanus podrían tener relación con la modulación de la inflamación de la mucosa. Se descubrió que lo que hacían estos parásitos era mantener el equilibrio de la microbiota intestinal y favorecer el crecimiento de bacterias, que como vimos en el apartado de los probióticos, sí que cumplían un papel relevante como tratamiento de la celiaquía. (Varma and Krishnareddy, 2022)

Estos tratamientos de momento son experimentales, pero la base de diseño parece dar algún resultado interesante, por lo que se debe continuar en esta línea para concluir un resultado eficaz oficial.

Modulación de las uniones ocluyentes

Como se ha mencionado anteriormente, una de las consecuencias de la ingesta de gluten es el aumento de la permeabilidad intestinal, que se debe a la secreción de zonulina por los enterocitos, tras el reconocimiento de gliadina por el receptor CXCR3. Así, otra posible diana terapéutica ante la enfermedad celíaca es el mantenimiento de las uniones ocluyentes de las células del epitelio intestinal.

El larazotide (LA) es un péptido sintético de ocho aminoácidos, que deriva de la toxina de zónula occludens de Vibrio cholerae. Se está probando su uso farmacológico y se ha observado que mejora la integridad de las uniones ocluyentes, previene la permeabilidad intestinal inducida por gliadina y, en consecuencia, reduce la inflamación intestinal. Además, un ensayo clínico en fase II ha determinado que el larazotide tiene buena tolerancia a nivel intestinal y que previene el empeoramiento de los síntomas causados por el gluten, convirtiéndolo así en una opción prometedora como tratamiento de la enfermedad celíaca. (Slifer et al., 2021)

Desaminación

La transglutaminasa 2 desamina un residuo de glutamina de los péptidos derivados de la gliadina. Esto favorece la expresión de HLA-DQ2 y HLA-DQ8 en las APC, que activan las células T helper, desencadenando la respuesta inflamatoria característica de la enfermedad celíaca. Evitando la reacción de desaminación, se podría inhibir la respuesta inmune de esta patología, por lo que esta enzima supone otra diana terapéutica.

Una de las opciones es el inhibidor de transglutaminasa 2 ZED122, que impide la formación de gluten desaminado. Se ha observado que, tras su administración, acompañada de una ingesta diaria de 3 gramos de gluten, se atenúa el daño de la mucosa del duodeno.

Además, el polímero BL-7010 se une a la gliadina y la protege de la degradación enzimática, por lo que evita la inflamación causada por los péptidos derivados de la gliadina. Se ha empezado a estudiar su función en cultivos celulares in vitro y en ratones transgénicos, en los que se ha determinado una disminución de la patogenia asociada al gluten. (Varma and Krishnareddy, 2022)

Referencias

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[15] Seiler, C.L. et al. (2020) ‘Probiotics for Celiac Disease: A Systematic Review and Meta-Analysis of Randomized Controlled Trials’, American Journal of Gastroenterology. Wolters Kluwer Health, pp. 1584–1595. Available at: https://doi.org/10.14309/ajg.0000000000000749. 

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[17] Vaquero, L. et al. (2018) ‘New coeliac disease treatments and their complications’, Gastroenterologia y Hepatologia. Ediciones Doyma, S.L., pp. 191–204. Available at: https://doi.org/10.1016/j.gastrohep.2017.12.002.