Aminoacil-ARNt Sintetasa

Por Hugo Ayuso Cerezo, Irene Bertol Gil y Jorge Del Blanco Méndez – Biología Sanitaria UAH

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«La ciencia ha realizado enormes progresos en la comprensión de los engranajes químicos de la vida, pero la precisión y complejidad a nivel molecular de los sistemas biológicos ha paralizado los intentos de explicar sus orígenes.» – Michael Behe

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INTRODUCCIÓN

Las aminoacil-ARNt sintetasas son una familia de enzimas, también conocidas como las aaRSs, que facilitan el proceso de aminoacilación de los ARNt1. Este proceso se corresponde con la formación de la unión covalente entre un aminoácido y su correspondiente ARNt, en su extremo 3’, durante el transcurso de la traducción del ARNm a proteínas2. Son los únicos componentes celulares que »entienden» el código genético, siendo su trabajo muy importante para el organismo y para la propia vida3

Imagen de la Glutaminyl-tRNA Synthetase, basada en el código 1QRT del Protein Data Bank, junto con su correspondiente ARNt.

Por ello mismo, estas enzimas tienen una gran importancia dentro del ámbito de estudio, puesto que todo depende de ellas. 

Este proceso biológico se llevará a cabo a través de un mecanismo de reacción comprendido por dos fases dependientes de ATP, que serán descritas en mayor profundidad más adelante, para formar el correspondiente aminoacil-ARNt necesario para la síntesis de proteínas4

El proceso de la síntesis de proteínas se lleva a cabo en los ribosomas de la célula, por lo que estas enzimas deben llevar a cabo su función previamente a ello. Ribosomas encontramos tanto en el compartimento citosólico de la célula como en la matriz mitocondrial. Por ello mismo podemos encontrarnos aaRSs citosólicas y/o mitocondriales, dependiendo de para qué proteínas, citosólicas o mitocondriales, sean necesarias. Para diferenciarlas solamente es necesario anteponer un prefijo concreto, el número dos, al nombre de la enzima. Por ejemplo, la HisRS se corresponde con la histidil-ARNt sintetasa citosólica, mientras que la 2HisRS se corresponde con la histidil-ARNt sintetasa mitocondrial5

Esta familia está formada por un conjunto de 20 enzimas que fueron descubiertas poco a poco a lo largo del tiempo. Existe una enzima por cada aminoácido que codifica el código genético6

Cabe destacar a los científicos estadounidenses Paul Zamecnik y Mahlon Hoagland, expertos en el ámbito de la biología molecular, que fueron los primeros en descubrir la existencia de estas enzimas y ponerle un nombre concreto7

Fotografías de Paul Zamecnik (izquierda) y Mahlon Hoagland (derecha), tomadas de la National Academy of Sciences de Washington (2011)

Cada una de las enzimas que conforman esta familia están formadas por dos dominios fundamentales: el dominio catalítico (o de activación) y el dominio de unión al anticodón correspondiente del ARNt8

Según la complexión estructural del dominio catalítico, esta familia de enzimas puede dividirse en dos clases diferentes, formadas cada una de ellas por diez enzimas distintas: 

Imagen tomada del Lehninger Principios de Bioquímica 7ªedición pp.1085 (2019)
  • El centro activo de las enzimas de la clase I se caracteriza por presentar un dominio de láminas beta paralelas separadas entre sí por hélices alfa, formando lo que conocemos como el plegamiento de Rossmann. Este plegamiento se localizará justo en el N-terminal de la proteína o cercano a él9

En esta clase nos encontraremos las siguientes enzimas, subdivididas en cinco subclases, dependiendo del tipo de aminoácido que reconocen (Ia, Ib, Ic, Id, Ie)10: ArgRS, CysRS, GlnRS, GluRS, IleRS, LeuRS, MetRS, TrpRS, TyrRS y ValRS

Las enzimas que conforman esta clase suelen ser monoméricas, aunque nos encontramos excepciones como las MetRS, TyrRS y TrpRS, que son diméricas11

En el siguiente modelo interactivo se puede visualizar la enzima y sus distintas regiones más significativas, junto con el ARNt correspondiente de esa enzima.

(Se recomienda visualizar la imagen interactiva en pantalla completa para una mejor apreciación, al igual que el uso del buscador presente en el interior del interactivo)

Imagen interactiva de la Glutaminyl-tRNA Synthetase con su ARNt, basada en el código 1QRT del Protein Data Bank. Información obtenida del Lehninger Principios de Bioquímica 7ªedición pp.1084 (2019)
  • El centro activo de las enzimas de la clase II se caracteriza por presentar un dominio de láminas beta antiparalelas12

En esta clase nos encontraremos a las siguientes enzimas, subdivididas en tres subclases (IIa, IIb, IIc), dependiendo del tipo de aminoácido que reconocen13: AlaRS, AsnRS, AspRS, GlyRS, HisRS, LysRS, PheRS, ProRS, SerRS y ThrRS.

Es bastante común encontrarnos en forma de dímero a la AspRS.

Vídeo de la Aspartyl-tRNA Synthetase con su ARNt y ATP, basada en el código 1ASZ del Protein Data Bank.
En rosa y azul cada uno de los monómeros que conforman la enzima.

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Evolutivamente hablando, tras muchos estudios acerca de ello, se piensa que las aaRSs sí que estaban presentes en el último ancestro común universal, mejor conocido por sus siglas LUCA  »last universal common ancestor», por lo que llevarían existiendo desde hace muchísimos años14

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MECANISMO DE REACCIÓN

La decodificación de la información genética es esencial en todos los seres vivos y es un mecanismo conservado en los tres dominios en los que se clasifican los organismos15. La base de este proceso reside en el reconocimiento específico de la molécula correcta de ARNt por la enzima aminoacil-ARNt sintetasa16

Las aminoacil-ARNt sintetasas (aaRSs) son enzimas que catalizan la unión de un aminoácido concreto a su ARNt correspondiente, dando lugar a un complejo que participará más adelante en la síntesis de proteínas en los ribosomas17. Estas enzimas establecen, por tanto, la relación entre un triplete de nucleótidos (codón) del ARNm y su aminoácido correspondiente18. Además de ser enzimas fundamentales en la traducción del material genético, desempeñan otras funciones secundarias: splicing del ARN, regulación transcripcional19, señalización celular, angiogénesis, etc…20 

Estas enzimas son responsables de garantizar la correcta síntesis de las cadenas polipeptídicas, ya que es en el proceso de activación de los ARNt (formación del complejo aminoacil-ARNt) donde intervienen varias pruebas de control de errores; comprobaciones que ya no tienen lugar en los procesos posteriores (elongación de las cadenas en los ribosomas)21. Es decir, la fidelidad de la síntesis de proteínas depende de la formación del aminoacil-ARNt22

El proceso catalizado por la enzima de estudio consta de dos mecanismos: la reacción de activación del aminoácido, y la translación del aminoacil al ARNt23

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ACTIVACIÓN DEL AMINOÁCIDO:  

Imagen tomada del Lehninger Principios de Bioquímica 7ªedición pp.1086 (2019)

La activación del aminoácido comienza con la unión de este y de una molécula de ATP al sitio activo de la enzima. Esto desencadena un ataque nucleofílico del oxígeno del α-carboxilato del aminoácido al grupo α-fosfato del ATP. Ambas moléculas se unen a través de un enlace éster y permanecen unidas a la enzima. Se libera pirofosfato (PPi) por hidrólisis de ATP. Como consecuencia, se forma aminoacil-adenilato (aminoacil-AMP). Si bien en esta etapa no es necesaria la presencia del ARNt, algunas sintetasas requieren esta molécula para que la activación del aminoácido sea efectiva24.

TRANSLACIÓN DEL AMINOACIL AL ARNt: 

La segunda etapa consiste en la transferencia del aminoacil, basada en el reconocimiento estéreo-específico del ARNt por la enzima. Dado que las distintas moléculas de ARNt tienen estructuras secundarias y terciarias parecidas, al igual que ocurre con los aminoácidos, es difícil entender cómo las sintetasas pueden llegar a ser tan específicas. El elemento identificador principal en el que se basa la sintetasa es el anticodón del ARNt, aunque en otras ocasiones son necesarios otros elementos identificativos25

La transferencia del aminoacil del AMP al ARNt comienza con el ataque del grupo hidroxilo de la adenina 76 del extremo 3´ del ARNt al carbono carbonilo del adenilato, formando aminoacil-ARNt y AMP. La segunda etapa de la reacción global que cataliza la enzima está conservada universalmente. No obstante, las diferentes sintetasas que catalizan dicha reacción para los 20 aminoácidos diferentes presentan desigualdades a nivel estructural y funcional26.

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TIPOS DE aaRS: 

Las aminoacil-ARNt sintetasas pueden clasificarse en dos grupos (clase I y clase II) según la estructura del dominio catalítico, el mecanismo de la reacción de aminoacilación y las secuencias firma características. Las sintetasas pertenecientes a la clase I, aminoacilan al ARNt por el extremo 2´ OH de la ribosa de adenina 76. Sin embargo, las enzimas de la clase II transfieren el aminoácido al extremo 3´ OH27

Imagen tomada del Lehninger Principios de Bioquímica 7ªedición pp.1086 (2019)

Otro rasgo que difiere en ambas clases y que permite distinguir las sintetasas es la cinética de la reacción. En las de clase I, la liberación de la molécula de aminoacil-ARNt es la etapa que determina la velocidad, mientras que en las de clase II la velocidad de la reacción viene dada por la activación del aminoácido28.

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CORRECCIÓN DE ERRORES – MECANISMOS DE EDICIÓN: 

Tal y como ya ha sido mencionado a lo largo del artículo, esta proteína juega un papel esencial en la vida de todos los organismos, por lo que es necesaria una baja tasa de error en su funcionamiento. Dichos errores vienen dados por el incorrecto reconocimiento del aminoácido o del ARNt por la enzima, lo que conlleva la carga de ARNt con aminoácidos erróneos. Para reducir el número de uniones incorrectas existen una serie de mecanismos de edición. Estudios realizados por R. B. Loftfield proponen el modelo de “doble filtro”, donde el sitio activo actúa como primer filtro, siendo capaz de rechazar los aminoácidos no afines. El segundo filtro, según este modelo, tiene como función la eliminación del aminoácido erróneo reconocido anteriormente por el primer control29

Se distinguen dos tipos de mecanismos de edición: edición previa o posterior a la transferencia (segunda etapa de la reacción global).  

Edición previa a la transferencia: tiene lugar después de la formación del aminoacil-adenilato y antes de la transferencia del aminoacil al ARNt. Este mecanismo puede seguir dos vías: o bien liberando el aa-AMP al citosol, donde el enlace fosfoéster se hidroliza, o bien degradando el producto mediante hidrólisis enzimática (en el sitio activo o en un sitio de edición). 

Edición posterior a la transferencia: ocurre después de la transferencia del aminoácido al ARNt, en un dominio separado del sitio activo, y conlleva la hidróisis del enlace éster (entre el aminoácido y el ARNt). Si bien este mecanismo es único para cada sintetasa, todos los casos tienen en común el traslado del extremo 3´ del ARNt (al que está unido el aminoácido) del sitio activo al sitio de edición. Esto provoca un cambio conformacional en el ARNt30

Imagen tomada de: The return of pretransfer editing in protein synthesis, escrito por Yadavalli, S. S.; Musier-Forsyth, K.; Ibba, M. (2008), pp. 2

Asimismo, además de los dos mecanismos explicados, existe otro elemento que permite mejorar la calidad del proceso de traslación. Se trata de unas proteínas pertenecientes a la familia de edición-trans, que no son sintetasas pero en algunos casos son homólogas a los dominios de edición de las aaRS. Son responsables de la eliminación de los ARNt unidos al aminoácido incorrecto antes de que dicho complejo llegue al ribosoma. Actúan así como puntos de control adicionales, garantizando una mayor fidelidad en la síntesis de proteínas31.  

No todas las sintetasas tienen esta capacidad de edición. En muchos casos la alta especificidad del sitio activo proporciona la suficiente precisión. Cabe destacar que esta precisión varía entre organismos e incluso entre orgánulos dentro de una misma célula. Un ejemplo es el caso de la enzima PheRS, que en el citoplasma posee sitio de edición, pero en la mitocondria no32

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RELACIÓN ENTRE LAS ENZIMAS Y LA ENFERMEDAD

A pesar del misterio que envuelve a estas 20 enzimas, el paso del tiempo se encarga de ir desvelando nuevas funciones que desempeñan, distintas rutas bioquímicas en las que están involucradas y, en consecuencia, la relación existente entre las mismas y distintas patologías del ser humano. 

Estas enzimas están directamente relacionadas con los aminoácidos, que a su vez formarán parte de genes; en consecuencia, dichas enzimas están involucradas en una ingente lista de patologías. 

Como bien es sabido, ciertas mutaciones acaban derivando en diversas enfermedades en los seres vivos. Estas modificaciones en el genoma pueden ser causa de diversos factores entre los que se encuentra el incorrecto funcionamiento de las aminoacil-ARNt sintetasas. 

No obstante, no en todas las enfermedades donde aparecen involucradas las aaRSs la “culpa” es de estas enzimas, y para demostrarlo la primera de las patologías a presentar es el más claro ejemplo de ello. 

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Miopatía inflamatoria idiopática, (IIM):  

Esta rara enfermedad autoinmune recibe también el nombre de “síndrome de antisintetasa”. 

Lundberg, I.E., Fujimoto, M., Vencovsky, J. et al. Idiopathic inflammatory myopathies. Nat Rev Dis Primers 7, 86 (2021).

A pesar de que los síntomas varían según la persona afectada, algunos de ellos son comunes a todos los pacientes: miositis (inflamación muscular), poliartritis (inflamación de las articulaciones), la aparición de la enfermedad pulmonar intersticial, la presencia del fenómeno de Raynaud y numerosos problemas dermatológicos33

Las causas de esta patología no han sido completamente determinadas, sin embargo la predisposición genética y los factores ambientales siempre serán unos de los muchos factores involucrados en el desarrollo del síndrome. 

Respecto a cómo funciona esta patología se sabe que determinados anticuerpos de nuestro organismo comienzan a atacar de forma errónea al mismo ser del que forman parte y, como no podía ser de otra forma, dichos autoanticuerpos tienen por objetivo destruir a las aaRSs. 

Los autoanticuerpos involucrados son: anti-Jo1, anti-EJ, anti-OJ, anti-PL7, anti-PL12, anti-SC, anti-KS, anti-JS, anti-HA, anti-YRS, anti-tryptophanyl, y anti-Zo; donde el Anti-Jo1 es el más común en esta rara enfermedad34

No se sabe por qué los atacan, de hecho hay individuos que a pesar de presentar estos autoanticuerpos no llegan a desarrollar el síndrome de antisintetasa, por lo que el entendimiento de la patología resulta aún más complejo. 

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Por otro lado, son muchas las enfermedades que se ven causadas por el mal funcionamiento de estas enzimas:

En el caso de la enfermedad de Charcot-Marie-Tooth, “CMT”, las aaRSs son la familia proteica con mayor implicación en ella35; también están involucradas en el desarrollo de tumores malignos y enfermedades que afectan a tejidos con alto consumo de energía si los fallos se presentan en las aaRSs mitocondriales36 por lo que se ven especialmente  involucradas en aquellas que afectan al sistema nervioso37

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Cabe remarcar que estas enzimas tienen muchas funciones no canónicas y por ello un fallo en su desempeño podría suponer diversas alteraciones en el organismo. Tal es el caso de enzimas como la SerRS, especialmente involucrada en la síntesis de polifosfatos de dinucleótidos “ApnA” que actúan como moléculas señal en múltiples procesos intra e inter celulares.  

Imagen tomada del artículo Aminoacyl-tRNA Synthetases and Disease escrito por Michael Kron and Michael Härtlein.

En lo que se refiere a las “ApnA”, algunas como son las Ap4, Ap5 y Ap6 están relacionadas con el funcionamiento de las plaquetas, por lo que una errónea actuación por parte de la SerRS (entre otras aaRSs) podría desembocar en problemas como la hipertensión, hemorragias descontroladas, coágulos de sangre que deriven en un ataque cardíaco… 

Otros de los problemas que pueden surgir tienen que ver con la neurotransmisión, donde la Ap5 y la Ap6 juegan su papel; la regulación de la apoptosis debido a la participación de la Ap4 en tal proceso celular; y para terminar tanto las ApnA como las aminoacil tRNA sintetasas están involucradas en el desarrollo de distintos tipos de cáncer donde un elevado porcentaje de tumores presentan mutaciones en las aaRSs. 

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IMPORTANCIA BIOMÉDICA

La investigación biomédica de este grupo de enzimas es un campo relativamente nuevo, pues aún se están tratando de hallar todos los papeles biológicos que desempeñan. Por este motivo se van conociendo con el paso del tiempo las distintas implicaciones de las aaRSs en muchas enfermedades, y en un futuro todo este nuevo conocimiento podrá dar sus frutos en diversas aplicaciones biomédicas. 

No obstante, se apunta a varias vías en las que estas 20 enzimas podrían cambiar el mundo en el que vivimos: 

En primer lugar, en relación con las enfermedades, el entender como las aaRSs pueden afectar al organismo en el desarrollo de patologías servirá para poder desarrollar tratamientos específicos donde la modificación estructural o la inhibición de las aminoacil-ARNt sintetasas serán clave para poder contrarrestar estas enfermedades. 

En segundo lugar, existe la posibilidad del desarrollo de fármacos que inhiban a las aaRSs de patógenos como bacterias, hongos y protozoos 38; lo cual supondría un bloqueo de la síntesis de sus proteínas. Si bien la actuación sobre las aaRSs supondría un extremadamente eficaz y específico ataque, aún no es suficiente la información sobre estas enzimas y son muchas las barreras que hay que superar como es el caso de evitar la indeseada interacción del fármaco con los aaRSs citosólicos y mitocondriales del humano39

Por otro lado, en la línea de la relación entre las aaRSs y patógenos, también hay numerosos estudios acerca del papel que juegan estas enzimas en el proceso de infección de un virus hacia un hospedador. Algunos pares específicos de aaRSs y ARNt de la célula huésped se empaquetan en retrovirus como el VIH y el VRS y se aprovechan para la replicación viral, tal y como es el caso de la Lysyl-ARNt sintetasa en el VIH-1, relacionada con el ARNtLys. Por este motivo, a pesar de que no hay antivirales que tengan por objetivo estas enzimas, estos nuevos estudios podrían suponer un avance en la lucha contra los virus en un futuro40

Biochemical Education (Pergamon Press, Elsevier), vol.23, iss.3, july 1995..

En tercer lugar, el conocimiento acerca de las aminoacil-ARNt sintetasas abre una puerta a un inmenso campo lleno de posibilidades en lo que se refiere a modificación genética para la mejora de la vida del ser humano.

El poder modificar estas enzimas no sólo permitiría cambiar las secuencias génicas para inducir la síntesis de determinadas proteínas, sino que generaría la opción de permitir la incorporación de nuevos (aminoácidos sintéticos/no canónicos) al ya conocido código genético. Esto supondría una innumerable cantidad de aplicaciones biomédicas donde la superación de patologías y estrategias de combate frente a patógenos estarían incluídas41

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REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS

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