GLUTATIÓN Y ENVEJECIMIENTO CELULAR: GLUTATIÓN, ¿FUENTE DE LA JUVENTUD?
Por Paula Díaz Serna y Julia García Figueredo
GLUTATIÓN
El glutatión (L-γ-glutamil-L-cisteinil-glicina) fue descubierto en 1888 por Joseph de Rey-Pailhade en células de levadura, encontrándola también en el hígado, músculo y cerebro. Es un tripéptido hidrosoluble que se encuentra en casi todas las células del cuerpo humano y que está compuesta por 3 aminoácidos: cisteína, ácido glutámico y glicina.
Puede encontrarse libre o unida a proteínas, de manera que la suma de ellas es la concentración total de glutatión (GSHt). Además, la fracción libre está formada por:
- Glutatión reducido (GSH) → Es la forma reducida y la forma activa de la molécula. Es la que se encuentra en mayor proporción en el interior de las células y se caracteriza por tener un grupo tiol (-SH) del residuo de cisteína.
- Glutatión oxidado (GSSG) → Es la forma oxidada. En el lumen del retículo endoplasmático, solo se encuentra esta forma.
La reducción de GSSG es catalizada por la enzima glutatión reductasa (GRd), dando lugar a GSH, siendo la molécula crítica para la resistencia al estrés oxidativo. Esta enzima está constituida por dos subunidades idénticas unidas por puentes disulfuro. Ambas subunidades contribuyen a formar el sitio activo y de unión a GSSG, por lo tanto, no son activos los monómeros por separado. Utiliza FAD como grupo prostético y NADPH para la reducción del sitio activo.
Se sintetiza en el citoplasma a partir de sus aminoácidos precursores por la acción de 2 enzimas:
- γ-glutamil-cisteína sintetasa (γ-GCS) → Utiliza como el glutamato y la cisteína como sustrato para formar el dipéptido γ-glutamil-cisteína.
- Glutatión sintetasa → Se encarga de catalizar la unión del dipéptido con la glicina para formar GSH.
La enzima γ-GCS es un heterodímero formado por 2 subunidades:
- Subunidad pesada o catalítica (γ-GCSC) → Posee el sitio activo para la unión entre el grupo amino de la cisteína y el grupo carboxilo del glutamato.
- Subunidad ligera o moduladora (γ-GCSM) → Tiene una función reguladora aumentando la eficiencia catalítica de la otra subunidad.
En estas reacciones se emplea ATP como fuente de energía y es un proceso regulado por la inhibición de la γ-glutamil-cisteína sintetasa por el GSH, ya que compite con el glutamato en el sitio activo de γ-GCSC. De esta manera, hay un equilibrio entre la síntesis y el consumo del mismo.
En cuanto a la distribución de la molécula, los niveles de GSH en la mitocondria son muy importantes para la supervivencia celular, más que en el citosol. Sin embargo, las mitocondrias no poseen las enzimas necesarias para su síntesis, por lo que existe un sistema de transporte para movilizar el glutatión desde el citosol hasta este orgánulo.
El GSH tiene una gran variedad de funciones celulares, algunas de ellas son:
- Es considerado el antioxidante maestro que produce el organismo, ya que mejora el sistema inmunitario y juega un papel clave en el antienvejecimiento a nivel celular.
- Se encarga de la detoxificación de xenobióticos, de manera que el glutatión forma conjugados con estos compuestos para ser excretados por la orina o las heces.
- Almacena y transporta cisteína.
- Es esencial en la proliferación celular y en la apoptosis de forma que se activan las captasas continuando la muerte celular.
ESTRÉS OXIDATIVO
El oxígeno es una molécula plenamente necesaria para poder vivir, pero sin embargo, dentro de nuestro organismo, su oxidación da lugar a la formación de radicales libres (radical superóxido, radical hidroxilo…) Estas moléculas muestran una gran toxicidad y son nocivas, pues afectan a nuestras funciones celulares provocando incluso una gran variedad de patologías.
La mitocondria es la principal consumidora de oxígeno y, por tanto, es la mayor productora de radicales libres, ya que pueden formarse en la cadena transportadora de electrones (CTE) cuando transfieren los electrones al oxígeno. Así, cualquier factor de daño que afecte a los elementos de la CTE pueden alterar su funcionalidad y promover una formación excesiva de radicales libres. Como consecuencia, ocasionará estrés oxidativo y una disminución de la formación de ATP.
Una vez más, la naturaleza se ha encargado de que los seres humanos podamos suplir este problema mediante un sistema antioxidante, cuya función es frenar las reacciones de oxidación en las células para disminuir la cantidad de radicales libres. De esta manera, se reducirán también diversas enfermedades cardiovasculares, neurodegenerativas y tumores.
El glutatión (GSH) contiene un grupo sulfhidrilo (-SH) que lo hace idóneo para atenuar el efecto de los radicales libres, pues, la glutatión peroxidasa (GPX) es una enzima que cataliza la reducción del peróxido de hidrógeno utilizando como agente reductor el GSH, transformándose así en GSSG.
Nos encontramos con el sistema glutatión peroxidasa/glutatión reductasa. Tal y como comentamos anteriormente, la glutatión reductasa funciona como una oxidorreductasa dimérica dependiente de NADPH que cataliza la reducción de glutatión oxidado a glutatión reducido, siendo este último utilizado por la glutatión peroxidasa para la reducción de peróxido de hidrógeno, el cual es un elemento tóxico para la célula. Gracias a estos sistemas, se consigue frenar el estrés oxidativo, ya que estos radicales libres son tóxicos y terminan en apoptosis.
ENVEJECIMIENTO CELULAR
Por otro lado, el envejecimiento celular es un proceso fisiológico y progresivo caracterizado por un descenso de la capacidad de adaptación de los componentes del individuo, así como una disminución de la capacidad de respuesta del mismo, lo que acaba en la muerte.
El envejecimiento afecta a todos los sistemas fisiológicos del organismo y da lugar a una pérdida progresiva de la homeostasis y de la salud. Por tanto, se da envejecimiento cuando hay un aumento de la concentración de oxidantes como los radicales libres y/o una disminución de los sistemas de defensa antioxidantes. Esto provoca un aumento del daño oxidativo en lípidos, proteínas y nucleótidos que explica el deterioro de las funciones celulares asociado al avance de la edad.
Aquí es donde el GSH juega un papel importante, pues se ha relacionado con el envejecimiento, de manera que, a medida que pasan los años, contribuyendo una mala alimentación, la concentración de glutatión plasmático disminuye. Esto supone la no inhibición de los efectos de los radicales libres, lo que puede desembocar en la aparición de enfermedades al haber un descenso del glutatión reducido y aumento del oxidado.
¿PODEMOS AUMENTAR LA CONCENTRACIÓN DE GLUTATIÓN?
Existen suplementos de glutatión para evitar el descenso de sus niveles a lo largo del tiempo. Sin embargo, estos lo único que hacen es descomponerse en los aminoácidos que los componen, por lo que el efecto sería el mismo que comer proteínas. Puede haber cierta absorción del glutatión intacto desde el intestino, pero no puede entrar en las células, ya que debe ser transformado en L-cistina (2 L-cisteína unidas) antes de absorberse. Por lo tanto, para elevar la cantidad de esta proteína, el cuerpo necesita precursores, es decir, compuestos orgánicos que preceden a otros en una ruta metabólica.
De esta forma, si aumentamos la L-cisteína, si que aumenta la síntesis de glutatión. También hay suplementos de esto, pero solo ayudan en casos de personas que tienen niveles extremadamente bajos de glutatión. (Suplementos N-acetilcisteína o NAC). Otros, pueden administrarse por vía intravenosa a enfermos que lo necesiten, pero sus efectos son a corto plazo, por lo que no es una solución duradera.
Las enfermedades crónicas como las infecciosas (diabetes, cáncer, SIDA, enfermedades neurodegenerativas y hepáticas) tienen en común el aumento de EROS Y ERN (especies reactivas de oxígeno y de nitrógeno) provocando daño celular, por lo que en la actualidad actuar sobre los niveles de glutatión sugiere tener efectos benéficos en estas personas, mediante la administración de precursores, disminuyendo los síntomas y comorbilidades que conllevan.
CONCLUSIÓN
El glutatión es una molécula multifuncional necesaria para la vida. Tiene un papel muy importante como miembro de nuestro sistema antioxidante y está relacionada con el envejecimiento celular, pues a medida que pasan los años, nuestro organismo sintetiza una menor cantidad. Para compensarlo, existen ciertos suplementos que aumentan los niveles de glutatión. Sin embargo, no son una solución 100% efectiva, pues sus efectos no son duraderos a largo plazo.
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