María Isabel Sánchez Miranda, Alba Sastre González y Paloma Vilela Hofmann

3º Biología Sanitaria

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INTRODUCCIÓN

Antes de empezar a explicar la relación entre la esclerosis sistémica y los anticuerpos anti-RNA polimerasa III, los anticuerpos producidos de forma específica para la RNA polimerasa; debemos explicar primero estos dos términos:

Esclerosis sistémica

La esclerosis sistémica, o esclerodermia, es una enfermedad autoinmune que genera fibrosis en la piel y en algunos órganos internos generando diferentes manifestaciones clínicas en función del órgano que se vea afectado. Se define fibrosis como la producción y acumulación excesiva de tejido conjuntivo fibroso en un órgano o tejido.

Tiene mayor prevalencia en personas del sexo femenino de mediana edad. Se desconocen las causas y los mecanismos que actúan en el desarrollo de los tres síntomas principales: fibrosis, afectación vascular y del sistema inmunitario (N. García Castañeda et al, 2021).

Figura 1: La patogénesis de la autoinmunidad en la esclerosis sistémica. Fuente: elaboración propia hecha con biorender.

RNA polimerasa III

El material genético en el interior de las células se almacena en forma de DNA el cual, según del dogma central de la biología; debe copiarse en forma de RNA para poder sintetizar las proteínas necesarias para la célula.

Figura 2: Esquema del dogma central de la biología. Fuente: elaboración propia hecha con canva.

El proceso por el cual se sintetiza una molécula de RNA a partir de DNA se conoce como transcripción.Se usa el DNA como molde con el fin de que ambas moléculas contengan la misma información genética. Las encargadas de la síntesis del RNA son unas moléculas llamadas RNA polimerasas. 

Figura 3: Estructura de la RNA polimerasa III humana. Fuente: elaboración propia a partir de PDB 7AST y chimera.

Las RNA polimerasas son unas enzimas, es decir; moléculas con capacidad de catalizar una reacción, en este caso la reacción de síntesis del RNA. En bacterias solo existe un único tipo de RNA polimerasa. En humanos hay 3 RNA polimerasas que van a sintetizar diferentes tipos de RNAs con diferentes funciones. En este artículo nos centraremos en la RNA polimerasa III (Monod, J. and Pribnow, n.d.).

Relación entre ambas.

En el suero pacientes con esclerosis sistémica se han encontrado anticuerpos específicos para la RNA polimerasa III (anti-RNAPOL III) sintetizados por el paciente. Estos se van a unir a la RNA polimerasa III (RNA POL III) en su presencia y se consideran un marcador de mal pronóstico en la enfermedad (Díaz G., C. and Guzmán M., 2009).

Figura 4: Estructura de un anticuerpo. Fuente: elaboración propia a partir de PBD 1igt.pbd y chimera.

ANTICUERPOS ANTI-RNAPOLIII COMO MÉTODO DE DIAGNÓSTICO E INDICATIVO DE MAYOR GRAVEDAD

Los anticuerpos anti-RNAPOL III son los más presentes en enfermos de esclerosis sistémica tras los anticuerpos anti-TOPO I y anti-centrómero. Estos aparecen en los primeros estadios de la enfermedad y no varían a lo largo de su desarrollo. Hay variabilidad en los porcentajes de positividad de presencia de anticuerpos en pacientes de distintas partes del mundo, se piensa que la genética y la raza pueden determinar la presencia de los mismos. El método de la inmunoprecipitación es el estándar para detectar estos anticuerpos, aunque es largo e incompatible con otras aplicaciones, por ello que existen kits para ELISA o distintos inmunoensayos. Cualquier método utilizado permite la asociación de anti-RNAPOL III con las complicaciones que pueden derivar de la enfermedad (Lazzaroni and Airò, 2018). Ha de aclararse que un resultado negativo para anticuerpos anti-RNAPOLIII no es indicativo de ausencia de la enfermedad, debe aclararse con otros diagnósticos.

Existe una mayor prevalencia de mujeres con anticuerpos anti-RNAPOL III (92,6%), lo que coincide con que la prevalencia de esta enfermedad sea mayor en mujeres (Stochmal et al., 2020).

Los anticuerpos para las RNA polimerasas (son muy específicos, por lo que son muy útiles en el diagnóstico de la enfermedad) determinan daños más severos y manifestaciones cutáneas más difusas en la esclerosis sistémica. Indican específicamente fallos renales, ya que los pacientes positivos para estos anticuerpos tienen mayor riesgo de crisis renal asociada a esclerosis sistémica que aquellos que son positivos para otros anticuerpos (Lazzaroni and Airò, 2018) y, además, permite clasificar a pacientes con riesgo de sinovitis, contracturas de articulaciones, crisis renales o miositis. Los pacientes que dan positivo en presencia de anticuerpos presentan también una mayor probabilidad de malignización de la enfermedad antes de cambios en la piel (Nikpour et al., 2011). Cabe destacar que los enfermos y positivos en anti-RNAPOL III presentan un mayor riesgo de desarrollo de cáncer, es por ello que su presencia debe ser motivo de interés en detección de cáncer en estos pacientes, aunque no presenten síntomas (Monfort et al., 2018).

También se plantea que los pacientes positivos muestran un paro e incluso regresión en síntomas epidérmicos, como el grosor de la piel, años tras el diagnóstico aun sin aplicación de tratamiento (Lazzaroni and Airò, 2018).

EVIDENCIA DE UN MODELO DE AUTOINMUNIDAD INDUCIDA POR CÁNCER

Como hemos establecido antes: los pacientes con esclerodermia que tienen anticuerpos anti-RNAPOL III, desarrollan cáncer de forma muy temprana. El hecho de que el cáncer y la esclerodermia ocurran de forma casi simultánea en estos pacientes sugiere que puede llegar a existir un vínculo entre los auto-anticuerpos, el cáncer y la esclerodermia. Existe una hipótesis que dice que el cáncer podría ser el desencadenante de la autoinmunidad—propia de la esclerodermia—en este subconjunto de personas (Weeding et al.) Veamos los datos:

Las células cancerosas de pacientes con anticuerpos anti-RNAPOL III tienen mutado el gen POLR3A que codifica una subunidad de la RNA polimerasa III. Este gen mutado será transcrito y traducido produciendo una enzima RNA polimerasa III no funcional.

Cuando nuestro cuerpo detecta esa proteína RNAPOL III mutada, genera anticuerpos contra ella, es decir, la respuesta inmune se inicia contra la proteína mutada en el cáncer. Se trata de un mecanismo de nuestro cuerpo para combatir el tumor: respuesta inmune antitumoral.

El problema surge cuando esta respuesta inmune contra el tumor se direcciona erróneamente hacia la RNA polimerasa III no mutada. Esto es lo que se conoce como respuesta inmune de reacción cruzada: En condiciones normales esta reacción cruzada nos otorga protección contra un patógeno similar a alguno del que nos hayamos expuesto con anterioridad. Pero en este caso, al atacar a la RNAPOL III funcional, se genera un ataque de nuestro sistema inmunitario hacia nuestros propios tejidos sanos, dañándolos y provocando la propagación de la esclerodermia

En resumen: La respuesta inmune de reacción cruzada provoca daños en tejidos sanos y la propagación de la esclerodermia

Conclusión

Como hemos visto, los autoanticuerpos son herramientas poderosas para investigar eventos moleculares que vinculan el cáncer y el desarrollo de autoinmunidad en la esclerodermia (Igusa et al.), (Stochmal et al., 2020) y nos puede brindar la oportunidad de desarrollar nuevos métodos de detección del cáncer.

REFERENCIAS

Castañeda, N.G. et al. (2021) “Esclerosis Sistémica,” Medicine – Programa de Formación Médica Continuada Acreditado, 13(31), pp. 1769–1778. Available at: https://doi.org/10.1016/j.med.2021.04.004.

Díaz G., C. and Guzmán M., M.A. (2009). Inmunopatogenia de la esclerosis sistémica. Archivos de alergia e inmunología clínica, 40, pp.37–43.

Igusa, Takeru, et al. (2018) “Autoantibodies and Scleroderma Phenotype Define Subgroups at High-Risk and Low-Risk for Cancer.” Annals of the Rheumatic Diseases, p. annrheumdis-2018-212999, 10.1136/annrheumdis-2018-212999. Accessed 6 Jan. 2023.

‌Lazzaroni, M.-G. and Airò, P. (2018) ‘Anti-RNA polymerase III antibodies in patients with suspected and definite systemic sclerosis: Why and how to screen’, Journal of Scleroderma and Related Disorders, 3(3), pp. 214–220. doi:10.1177/2397198318786158.

Monfort, J.-B. et al. (2018) ‘Néoplasies associées à une sclérodermie systémique avec anticorps anti-ARN polymérase III’, Annales de Dermatologie et de Vénéréologie, 145(1), pp. 33–36. doi:10.1016/j.annder.2017.08.005.

Monod, J. and Pribnow, C. (n.d.). PROCESOS GENÉTICOS DE LA SÍNTESIS DE PROTEÍNAS: LA TRANSCRIPCIÓN. [online] Available at: https://www.ucm.es/data/cont/media/www/pag-56185/09-Procesos%20gen%C3%A9ticos%20de%20la%20s%C3%ADntesis%20de%20prote%C3%ADnas-la%20transcripci%C3%B3n.pdf.

Nikpour, M. et al. (2011) ‘Prevalence, correlates and clinical usefulness of antibodies to RNA polymerase III in systemic sclerosis: a cross-sectional analysis of data from an Australian cohort’, Arthritis Research & Therapy, 13(6), p. R211. doi:10.1186/ar3544.

Stochmal, A. et al. (2020) ‘Antinuclear Antibodies in Systemic Sclerosis: an Update.’, Clinical reviews in allergy & immunology, 58(1), pp. 40–51. doi:10.1007/s12016-018-8718-8.

Weeding, Emma, et al (2020) “Cancer and Scleroderma.” Rheumatic Disease Clinics of North America, vol. 46, no. 3, pp. 551–564, 10.1016/j.rdc.2020.03.002. Accessed 6 Jan. 2023.

Ángela Olivera Rodríguez y Lucía Ortiz Loo

Durante la Primera Guerra Mundial no solo se usaron armas como pistolas o misiles, de hecho, las armas químicas/biológicas son aún más eficaces si el objetivo es acabar con los bandos contrarios. Un ejemplo de este caso investigado por los Estados Unidos es el uso de la ricina como polvo tóxico o como una capa para las balas y metrallas; sin embargo, la guerra terminó antes de poner este veneno en funcionamiento.

Más tarde, durante la Segunda Guerra Mundial, se pensó el uso de la ricina como bombas de racimo. Fue estudiado por Estados Unidos, Canadá y la Unión Soviética pero la conclusión final fue que el uso de fosgeno era más rentable (su obtención era más sencilla).

1. INTRODUCCIÓN

La ricina es una de las sustancias más tóxicas y problemáticas que existen, ya que no posee un antídoto para su recuperación. Se trata de una proteína que se obtiene de las semillas de la planta de Ricinus communis. Su dosis letal (LD50), tanto por inhalación como inyección es muy pequeña, aproximadamente de 22 μg/kg peso.

Se descubrió en 1888 cuando Stillmark observó que el extracto de semilla de la planta mencionada aglutinaba las células sanguíneas. A día de hoy sabemos que esta aglutinación se debe a la toxina RCA (Aglutinina del Ricinus communis).

Los síntomas más destacados son: irritación y hemorragia gastrointestinal que conduce a vómitos y diarrea hemorrágica; aparición de convulsiones y colapso circulatorio. Si se consumen en cantidades importantes puede causar la muerte, aunque lo normal es que si el paciente no ha muerto en tres o cinco días se recupere.

La dosis letal en un adulto es: 

• ingerida: 1 miligramo
• inhalada o inyectada: apenas 500 microgramos

Pertenece al grupo de las proteínas RIP (Proteínas Inactivadoras de Ribosomas o Ribosomal Inhibitor Proteins), por lo cuya diana es la inhibición de la síntesis de proteínas. Entre las proteínas RIP se distinguen dos tipos:

• Tipo I o monoméricas: formadas por una sola cadena polipeptídica que equivale a la subunidad A de las de tipo II. No son tóxicas.
• Tipo II o diméricas: formadas por dos cadenas polipeptídicas diferentes, dos subunidades A y B. Cada una tiene una función y están unidas por puentes disulfuro. A este grupo pertenece la ricina.

2. SÍNTESIS

La ricina y la toxina RCA se sintetizan en las células del endosperma de las semillas maduras y se almacenan en una vacuola. Cuando la semilla germina, las toxinas son destruidas en unos pocos días por hidrólisis. 

La síntesis comienza con un prepropolipéptido que contiene las dos cadenas A y B. La secuencia señal de la terminación NH2 del péptido se fija al receptor del canal de retículo endoplásmico donde es removida. Seguidamente se empieza a sintetizar la proricina. A medida que el polipéptido elonga en el lumen del retículo endoplásmico, las enzimas isomerasas catalizan la formación de puentes disulfuro mientras que la proteína se pliega. La proricina sufre otras modificaciones en el complejo de Golgi y finalmente es transportada dentro de las vesículas. La ricina no es activa hasta que es modificada por endopeptidasas que dejan sólo las cadenas A y B unidas por un puente disulfuro. De esta forma, la planta evita que la ricina envenene sus propios ribosomas en el caso de que alguna molécula de proricina pasase accidentalmente al citoplasma.

Dado que la acción es catalítica, una única molécula de ricina puede inactivar cientos de ribosomas, acabando por matar a la célula. 

3. ESTRUCTURA

• Subunidad A: cadena de 267 aminoácidos con abundantes α-hélices y láminas β. Es la inhibidora de la actividad de ribosomas propiamente dicha, ya que es una N-glicosidasa capaz de hidrolizar los enlaces que hay entre las bases nitrogenadas y la ribosa. Rompe el enlace N-glucosídico de una adenina de la cadena de rRNA 28S en una secuencia específica GAGA de la subunidad mayor de los ribosomas. La ruptura de este enlace supone una depurinización (pérdida de purinas) y una pérdida de funcionalidad del ribosoma (detiene la síntesis de proteínas en eucariotas).
• Subunidad B: 262 aminoácidos que actúan como una lectina (un tipo de proteína que reconocen restos de azúcares de la superficie de células) y tiene afinidad por residuos de galactosa de la superficie celular. Su función es reconocer las superficies celulares y facilitar la entrada de la subunidad A en la célula. Es una cadena polipeptídica sin estructuras secundarias regulares (random coil).

Ambas interaccionan por medio de sus restos glicosilados con receptores de manosa de la célula diana. 

4. APLICACIONES TERAPÉUTICAS

• Inmunotoxinas: la ricina es utilizada para atacar las células cancerosas debido a su acción catalítica (“bala mágica”). Para ello, se debe conjugar la subunidad A con anticuerpos o con factores de crecimiento con afinidad específica por la célula diana. In vitro es utilizada para los trasplantes de médula ósea: se utilizan inmunotoxina de la subunidad A para destruir linfocitos T de la médula ósea de donantes histocompatibles.

Por otra parte, in vivo el problema el acceso de la inmunotoxina de la ricina es limitado cuando el tumor es sólido. Este tratamiento continúa en la fase de investigación debido a problemas como falta de especificidad de la inmunotoxina, la heterogeneidad de las células tumorales y los efectos secundarios. Por ejemplo, uno de los efectos secundarios más importantes observados en pacientes tratados con inmunotoxinas es el síndrome de fugas vasculares, en el que los fluidos salen de los vasos sanguíneos produciendo edema e hipoalbuminemia.

• Extirpación o Ablación Toxigénica: los toxigenes son fusiones de ADN en las que el ADN que codifica una potente toxina (por ejemplo, la ricina) se encuentra bajo el control transcripcional de un determinado promotor de un tejido. Cuando se expresa intracelularmente, el producto del toxigen provoca la muerte de la célula. La introducción de un toxigen en una planta o animal transgénico provoca una extirpación o ablación celular específica que puede ser utilizada para estudiar o generar modelos de animales transgénicos con enfermedades degenerativas.
• Transporte suicida: la inyección de ricina en el nervio vago provoca la destrucción selectiva de neuronas. Gracias a la gran afinidad de la ricina por la N-acetilgalactosamina, esta es utilizada con diferentes lectinas con diferente afinidad por otros tipos de glicosilación. Cuando se observa la muerte de la neurona después de la inyección de ricina, la neurona muerta, tiene restos de N-acetilgalactosamina en su membrana. El transporte suicida se utiliza para estudiar neuronas periféricas sensoriales y motoras adultas sensibles a la ricina. 

El transporte suicida se ha utilizado en:

• mapeo anatómico de las neuronas
• creación de modelos de enfermedades neuronales degenerativas
• estudios sobre lesiones y reparación de las misma en nervios periféricos

5. USO COMO AGENTE EN ARMAS QUÍMICAS/BIOLÓGICAS

La realidad es que la ricina no es considerada muy poderosa en comparación con otros agentes, tales como toxina botulínica o anthrax. Esto se debe a que la ricina es fácil de producir, pero no es práctica o probable de causar tantas muertes como las mencionadas anteriormente. La ricina es inactivada (cambia de estructura y se convierte en menos efectiva) mucho más fácilmente que las esporas del ántrax, las cuales pueden seguir siendo letales durante décadas. El principal motivo de su uso como arma se debe a que no existe un antídoto específico y que es muy fácil de obtener (el ricino es una planta ornamental común y puede crecer en casa sin ningún cuidado especial). 

6. ¿CUÁLES SON LAS DIFERENTES MANERAS DE PREPARAR LA RICINA? 

Dependiendo de la preparación, la toxicidad de la ricina varía ampliamente. El preparado crudo no incluye ningún procesamiento. Para obtener una preparación en crudo no es necesario ningún procesamiento, basta con aplastar la semilla de ricino. 

El producto concentrado sí se considera una amenaza solo para aquellas personas que lo manipulen sin mantener las medidas de precaución necesarias.En general,  NO representa una amenaza inminente para la población en su conjunto. El producto muy refinado es la preparación más procesada y letal de la toxina ricina; este es muy raro ya que requiere de mano de obra y tecnología intensiva para su creación. Además son necesarias muchas semillas para obtener este producto, por lo que es improbable que alguien pueda hacerlo sin llamar la atención de las autoridades. 

7. ACEITE DE RICINO 

El aceite de ricino se utiliza para fabricar plásticos, lacas, pinturas, lubricantes y cosméticos (como alargar las pestañas). Se trata de un triglicérido con alto contenido de ácido ricinoleico. Para su preparación se requieren condiciones de humildad y acidez específicas.

Antiguamente se utilizaba como combustible o como añadido a la gasolina. Actualmente se utiliza como lubricante (20 % aceite de ricino, 80 % gasolina) para ciertos motores.

El aceite de ricino cuenta con una particularidad: «inestabilidad térmica», por la que, a determinada temperatura crítica comienza un mecanismo que confiere la lubricación característica del aceite de ricino, permitiéndole lubricar a temperaturas a las que los aceites sintéticos lo harían de manera deficiente. 

El aceite de ricino se polimeriza rápidamente al ser expuesto a alta temperatura, formando ésteres de peso molecular creciente. Es decir, a medida que la temperatura aumenta, su propiedad de lubricación aumenta.

Otra de las propiedades destacadas del aceite de ricino es su alta polaridad, lo que le confiere gran afinidad a las superficies metálicas. 

PROCESAMIENTO

Las semillas maduras se dejan secar antes de abrilas para liberar las semillas. Estas se limpian, cocinan y secan antes de la extracción. La cocción se realiza con el objetivo de coagular la proteína (necesaria para permitir la extracción eficiente) y liberar el aceite en un prensado eficiente.

El prensado previo es el primer paso en el procesamiento y es llevado a cabo por una prensa de tornillo a una alta presión continua (expulsor de aceite). El aceite extraído se filtra, y el material extraído del aceite se vuelve a introducir en la máquina junto con material fresco. El material finalmente descargado de la prensa, se llama torta y contiene hasta un 10% de aceite. Este se tritura hasta obtener una harina gruesa, y se somete a extracción con disolventes como el hexano o el heptano. Una vez que el aceite ha sido extraído de la semilla, es necesario eliminar las impurezas. El aceite es esencialmente un triglicérido puro y contiene casi el 90% de tricinoleate glicerilo. El triglicérido ricinoleico es necesario para producir aceite de ricino alta calidad.

La semilla de ricino contiene entre un 40% y 60% de aceite que es rico en triglicéridos, principalmente ricinolein. Las semillas se cultivan bien comercialmente en las plantaciones, o bien se cosechan en las plantas silvestres. 

8. BIBLIOGRAFÍA

• https://www.quimica.es/enciclopedia/Ricina.html

• https://www.iqb.es/monografia/toxinas/ricina.htm

• https://es.wikipedia.org/wiki/Aceite_de_ricino

• http://www.refinaciondeaceites.com/procesamiento-de-aceite-de-ricino.html 

• Libro Toxinología clínica, alimentaria y ambiental De Miguel Andrés Capó Martí

Blog escrito por Itzea García Muguruza y Lucía Gozalo Íñigo, 3º Biología Sanitaria

Nuestras emociones son el resultado de respuestas químicas evolucionadas. Por mucho que a veces no les demos la importancia que merecen, y nos guiemos más por el cerebro que por el corazón, los sentimientos son tan químicos y complejos como nuestros pensamientos.

De hecho, es necesario la presencia de un sistema nervioso y, más específicamente de una notocorda, para poder sentir amor. El amor romántico en humanos puede ser una forma desarrollada de un sistema general de cortejo de los mamíferos. (Burunat, 2016).

Hace tiempo ya que diversos investigadores empezaron a interesarse en las vías químicas y las moléculas implicadas en los procesos de amor y desamor, buscando explicar desde un punto de vista científico por qué estas sensaciones son tan poderosas. 

ENAMÓRATE PASO A PASO

Podemos distinguir tres etapas en el enamoramiento, en las cuales se descargan distintas sustancias en el cerebro que explican cada fase del proceso:

1. ETAPA DE DESEO

En esta etapa el objetivo es buscar una unión sexual.

Helen Fischer, doctora en antropología de la universidad de Rutgers, EEUU, defiende que la reproducción está dirigida por el impulso sexual que nos motiva a buscar pareja; la atracción que especifica la pareja elegida; y el apego que fomenta la permanencia en pareja hasta que finaliza la crianza (Burunat, 2016). 

La búsqueda de pareja no es un proceso aleatorio. Varios estudios demuestran que nos sentimos atraídos por el olor de las personas con un sistema inmunitario distinto al nuestro. Esto sería un mecanismo evolutivo para evitar la consanguinidad y los problemas que acarrea en caso de que haya descendencia. (La Química Del Amor: No Eres Tú, Son Mis Neurotransmisores – ZS España, 2022). 

En esta etapa destacan los estrógenos y andrógenos, que modulan la actividad de la dopamina contribuyendo al enamoramiento por atracción física. La testosterona es responsable de los puntos máximos de libido a lo largo de la vida: en los hombres, la testosterona alcanza sus niveles máximos alrededor de los veinte años, mientras que en mujeres, se da en torno a los días de ovulación. 

Además, se ha demostrado que los hombres con mayores niveles de testosterona son menos propensos a casarse y tienen mayor tendencia a divorciarse. (Neurobiología Del Amor, 2009).

2. ETAPA PASIONAL O DE AMOR ROMÁNTICO

El inicio de un proceso de enamoramiento se caracteriza por sentimientos de alegría e ilusión junto con la idealización de la persona amada.

Dopamina

Sus niveles aumentan cuando se consume alguna droga y durante el enamoramiento (se considera la droga del amor), por lo que la presencia de esa persona te proporciona más energía, alegría, motivación, concentración y el sentimiento de que nada malo puede ocurrir.  

Los receptores de dopamina se encuentran fundamentalmente en el núcleo caudado del cerebro y su interacción con dicha hormona proporciona energía y motivación, por eso en situaciones de enamoramiento nos volvemos intrépidos y corremos más riesgos.

El núcleo caudado contiene regiones que están conectadas con el sistema límbico (“cerebro emocional”), que regula el estado de ánimo y envía señales a las áreas motoras del cerebro y a regiones productoras de dopamina. Este núcleo forma parte del sistema de recompensa del cerebro, donde participa el neurotransmisor dopamina, implicado en la sensación de placer y felicidad. Cuando una persona está enamorada, libera grandes concentraciones de dopamina, se activa el sistema límbico y se inhibe la corteza prefrontal que se encarga del razonamiento. El resultado es que al enamorarnos nos volvemos más sentimentales e ilógicos. (Calixto, 2017). 

Dicha implicación de la dopamina en los sistemas de recompensa hace que, tras la ruptura, se puedan producir efectos similares a los que se experimentan al dejar una droga (Burán et al., 2015). Es posible desarrollar conductas depresivas y/o obsesivas, o incluso llegar a experimentar lo que se conoce como “Síndrome de Abstinencia Emocional”, un malestar caracterizado por sentimientos de dolor, angustia y tristeza y que puede  acarrear no solo síntomas psicológicos sino físicos (es común experimentar náuseas, opresión en el pecho y dolores de cabeza). Este síndrome es especialmente acusado cuando se rompe una relación tóxica o se ha producido una infidelidad (Torres et al., 2022).  

Si el estado químicamente alterado inducido por el amor romántico es equiparable a un trastorno mental o a la euforia inducida por las drogas, una exposición demasiado prolongada a la pasión amorosa podría producir daños psicológicos.

Serotonina

Es la hormona asociada al bienestar. Sus niveles disminuyen en el enamoramiento, provocando un perfil químico similar al de diversas patologías psiquiátricas como el trastorno obsesivo-compulsivo (TOC) o la depresión. 

Se han realizado estudios que demuestran que tanto los enamorados como las personas que sufren TOC presentan un 40% menos de concentración de serotonina en sangre. El uso de antidepresivos como el Prozac (muy común en tratamiento del TOC) que es un inhibidor selectivo de la recaptación de serotonina, puede dificultar el mantenimiento de la pasión y socavar la capacidad de enamorarse (Slater & Rodríguez, 2022). 

Feniletilamina

Aumenta los niveles de felicidad, vértigo y placer durante los momentos íntimos. Se ha visto que su déficit está relacionado con el TDAH (trastorno por déficit de atención con hiperactividad) y su exceso con la esquizofrenia (La Química De Las Emociones Y Los Sentimientos, 2017). 

Noradrenalina

Se libera en situaciones de estrés, pero también en el enamoramiento provocando que te suden y tiemblen las manos, que se dilaten las pupilas y que aumente el peristaltismo (de ahí las “mariposas en el estómago”). Sus niveles bajan tras la ruptura, ocasionando pasividad y falta de energía para realizar actividades cotidianas (Burán et al., 2015).

Endorfinas

Producen la falta de sensación de dolor o sufrimiento, aceleran el organismo y suministran energía por lo que es común que sientas que la persona amada “te quita el sueño”. Se considera que también ayudan a estabilizar la sensación de estar enamorado (Slater & Rodríguez, 2022).  

3. ETAPA DE VÍNCULO-COMPROMISO-ESTABILIDAD

En esta fase ya más estable, la relación deja de verse tan perfecta y surgen los problemas. Muchas relaciones se rompen llegado este punto, y las parejas que la superan desarrollan sensaciones de apego y compromiso.

Oxitocina

Provoca apego (sensación de amor y protección) y se libera con el contacto físico (sobre todo durante el orgasmo, pero también en los abrazos, besos etc) ya que ayuda a forjar lazos permanentes con nuestra pareja. De la misma manera, se libera en el nacimiento y amamantamiento de un bebé, contribuyendo a crear el vínculo materno-filial. 

Los niveles de oxitocina se mantienen estables en relaciones largas, y sus niveles decaen en las rupturas y en los sentimientos de celos (al mismo tiempo, aumentan los niveles de cortisol haciéndonos sentir miedo, pánico y ansiedad). (La Química Del Amor: No Eres Tú, Son Mis Neurotransmisores – ZS España, 2022).

Recientemente se ha estudiado que el bloqueo de los receptores de oxitocina en animales podría relacionarse con la incapacidad de establecer vínculos monógamos (Slater & Rodríguez, 2022). 

Otros experimentos importantes relacionados con esta hormona proponen que el autismo, un trastorno caracterizado por una profunda incapacidad de establecer y mantener conexiones sociales, podría explicarse por una deficiencia de oxitocina o una alteración en sus receptores, aunque no todos los pacientes de autismo presentan esta condición. 

Se han hecho experimentos administrando oxitocina a personas autistas con bajos niveles de  este neurotransmisor y se han observado mejoras en sus habilidades sociales. (Cachafeiro-Espino & Vale-Martínez, 2015). 

EL AMOR NO DURA PARA SIEMPRE

Referencias

Burán, M. A., Torres, A., Castillero, O., Ruiz, L., & Corbin, J. A. (2015, May 26). La química del amor: una droga muy potente. Psicología y Mente. Retrieved January 7, 2023.

Burunat, E. (2016). Amor: Inicio y fin en el cerebro. RIDPSICLO.

Cachafeiro-Espino, C., & Vale-Martínez, A. M. (2015). La oxitocina en el tratamiento de los déficits sociales asociados a los trastornos del espectro autista. Revista de Neurobiología, 61(9), 421-428.

Calixto, E. (2017). Un clavado a tu cerebro / Take a Dive Into Your Brain. PRH Grupo Editorial.

La química del amor: no eres tú, son mis neurotransmisores – ZS España. (2022, February 14). Zschimmer & Schwarz. Retrieved January 7, 2023.

La química de las Emociones y los Sentimientos. (2017). La Merced y San Francisco Javier. Retrieved January 7, 2023.

Neurobiología del amor. (2009, December 17). Medigraphic. Retrieved January 7, 2023.

Slater, L., & Rodríguez, H. (2022, February 13). La química del amor en el cerebro. National Geographic. Retrieved January 7, 2023.

Torres, A., Rovira, I., Montagud, N., Carrillo, A., Ruiz, L., Zanón, I., & Ares, J. (2022, September 4). Síndrome de abstinencia emocional: qué es y cómo superarlo. Psicología y Mente. Retrieved January 7, 2023.

Blog escrito por Daniel Lozano Mínguez y Patricia Lomba Hernández, alumnos de Biología Molecular de 3º de Biología Sanitaria, Universidad de Alcalá de Henares.

INTRODUCCIÓN: ACONDROPLASIA

¿Alguna vez te has preguntado a qué se debe la apariencia de Tyrion Lannister en Juego de Tronos, lo que le brinda su mote de “medio-hombre”? La realidad es que tanto el personaje como el actor que lo interpreta (Peter Dinklage) padecen una enfermedad conocida como acondroplasia, una forma del coloquialmente llamado “enanismo”.

La acondroplasia es un trastorno genético que afecta al crecimiento óseo, es de herencia autosómica dominante. Este trastorno es causado por una mutación en un gen relacionado con el factor de crecimiento del fibroblasto, afectando la osificación endocondral. Clínicamente, se aprecia una talla baja con desproporción anatómica, macrocefalia, acortamiento de extremidades y deformidades esqueléticas [1]. Además, la acondroplasia es la causa más frecuente de enanismo, siendo responsable de un 70% de los casos [2].

QUÉ OCURRE EN LOS GENES

La acondroplasia es debida a la mutación G380R, que afecta al gen FGFR3 (factor de crecimiento fibroblástico)[5] con locus 4p16.3, que codifica una proteína llamada receptor 3 del factor de crecimiento de los fibroblastos. Sobre esta proteína actúa un factor de crecimiento responsable del alargamiento de los huesos. Cuando el factor de crecimiento no puede actuar correctamente por la ausencia de su receptor, el crecimiento de los huesos en el cartílago de la placa de crecimiento se hace más lento [3].

Los cuatro receptores de FGFs (FGFRs1-4) pertenecen a la familia de receptores de tirosina quinasa. Tienen una afinidad variable por los factores de crecimiento de los fibroblastos (FGF). Los factores se localizan en el exterior de la membrana y c. El transcrito de este gen contiene un marco de lectura abierto (ORF) de 2520 nucleótidos con 19 exones y 18 intrones [7]. La proteína codificada tiene 3 dominios:

1. Dominio extracelular de unión a los FGFs, con tres subdominios glicosilados de Ig
2. Dominio transmembrana hidrofóbico
3. Dominio catalítico intracelular con actividad tirosina quinasa

Cuando se une el ligando, se activa el receptor y se dimeriza, produciendo un cambio de conformación que activa el dominio catalítico. Así, se autofosforilan los residuos de tirosina presentes. Estos residuos fosforilados activan la cascada de proteínas quinasas asociadas a microtúbulos (MAP), lo que da lugar a la activación de diferentes factores de transcripción intranucleares. Una mutación en este dominio catalítico es, en la mayoría de los casos, la causa de la acondroplasia. [7]

En un estudio que contaba con 20 pacientes con acondroplasia, se vio que 19 de ellos habían sido casos de mutaciones nuevas y 1 era hereditario. En el 95% de los casos, la mutación era por un cambio de guanina por adenina en el nucleótido 1138 (codón 380)[5], mientras que el 5% restante se correspondía con una transgresión de guanina por citosina en ese mismo nucleótido. Las dos provocan un cambio en el primer nucleótido, haciendo que el codón GGG, que normalmente codifica para glicina, codifique para otro aminoácido, arginina en ambos casos [4].

Este nucleótido se considera el más sensible para la mutación en todo el genoma humano. Esto se da sobre todo en casos en los que el padre es mayor, lo que sugiere que el alelo mutado es de origen paterno. Otras mutaciones en este nucleótido se relacionan con varias enfermedades esqueléticas, como queratosis seborreica, nevus epidémicos y carcinomas uroteliales [7].

CLÍNICA

Los efectos clínicos que esto supone sobre el paciente consisten en una estatura por debajo de lo común, siendo la media en adultos de 131 ± 5,6 cm para los hombres y de  124 ± 5,9 cm para las mujeres. Incluyen además rasgos faciales característicos con una cabeza grande, frente prominente, cara pequeña, puente nasal plano, paso nasal estrecho y mandíbulas prominentes. Sin embargo, su actividad neurológica es normal y pueden llevar a cabo vidas corrientes y productivas. [7]  

En la infancia suele darse hipotonía, lo que da lugar a un retraso en el desarrollo de algunas funciones básicas como caminar o el habla. Otra particularidad es que sus extremidades, especialmente las superiores, están acortadas con respecto al tamaño medio. Por otro lado, los dedos de las manos se encuentran engrosados en la base y tienen la misma longitud, adoptando una forma denominada mano en tridente. [7]

HERENCIA

La acondroplasia se puede heredar como un rasgo autosómico dominante. Esto significa que, si un niño recibe el gen defectuoso de uno de los padres, presentará el trastorno. Si uno de los padres padece acondroplasia, el bebé tiene un 50% de probabilidad de heredar el trastorno. Si ambos padres tienen la enfermedad, las probabilidades de que el bebé resulte afectado aumentan al 75%. Sin embargo, la mayoría de los casos (aproximadamente 80%) aparecen como mutaciones espontáneas. Esto quiere decir que dos progenitores que no tengan acondroplasia pueden engendrar un bebé con la afección,  como es el caso de Tyrion Lannister. [6]

También puede darse el caso de que dos padres que padecen acondroplasia tengan un hijo que no presente la enfermedad. Esto ocurre tan solo en un 25% de los casos al recibir el alelo no mutado por parte de la madre (50%) y el alelo no mutado por parte del padre (50%) → 0,5 x 0,5 = 0,25. Un ejemplo de esto es el famoso influencer estadounidense Peet Montzingo, cuyos padres y hermanos presentan la enfermedad, pero él no. Este, en sus redes sociales, sube contenido sobre su curiosa vida diaria junto a su familia. Además, ha publicado un libro titulado “Little imperfections” en el que cuenta su experiencia personal creciendo como la única persona alta en una familia de personas pequeñas.

DATO CURIOSO

Un claro ejemplo de acondroplasia lo podemos ver en el famoso cuadro de Las Meninas, de Velázquez. En este, se aprecia claramente que María Bárbola (o Maribárbola, la chica de la derecha) padecía de acondroplasia. Esta era una de los 40 enanos y bufones de la corte, y parece que Velázquez tenía una relación especial de amistad con ella. Justo delante de Maribárbola aparece Nicolasito Pertusato, un italiano que padecía esta misma enfermedad. Cuando se pintó el cuadro, este tenía unos 15 o 16 años, sin embargo, aparenta tener 8 o 9. [8]

BIBLIOGRAFÍA

1. Hernández-Motiño, L. C., Sujey Brizuela, Y., Vizcarra, V., Cruz Revilla, R., Jamaica Balderas, L., & Karam Bechara, J. (2012). Acondroplasia-estenosis del canal medular-una complicación neurológica. Boletín médico del Hospital Infantil de México, 69(1), 46-49.
2. Arregui, S. F. (2009). El estigma social del enanismo óseo consecuencias y estrategias de afrontamiento (Doctoral dissertation, Tese (Doctorado em Psicologia Social), Departamento de Psicología Social y de las Organizaciones, Facultad de Psicología, Madrid, ESP).
3. Guas, H. R., Labore, M. D., & Arguello, M. J. (2011). El mosaicismo germinal como posible mecanismo etiológico de la Acondroplasia y el síndrome Saethre-Chotzen. Presentación de dos familias. Revista Cubana de Genética Comunitaria, 5(3), 139-144.
4. Castro, Á., Gutiérrez, A., Rodríguez, L. F., Tatiana, P., Velasco, H., Arteaga, C., … & Giraldo, A. (2010). Análisis mutacional de la acondroplasia en 20 pacientes colombianos. Revista de la Facultad de Medicina, 58(3), 185-190.
5. Román, A. P. (2009). Displasias óseas. El residente, 4(1), 5-9.
6. Legare, J. M. (1998). Achondroplasia. In M. P. Adam (Eds.) et. al., GeneReviews®. University of Washington, Seattle.
7. Richette, P., Bardin, T., & Stheneur, C. (2008). Achondroplasia: from genotype to phenotype. Joint bone spine, 75(2), 125–130. https://doi.org/10.1016/j.jbspin.2007.06.007
8. Buroni, J., & Buroni, M. (2016). Las patologías que plasmó Velázquez en “Las Meninas”. Alm Med Cult.[Internet], 42-53.

Por Verónica Barea Ullate & Alba Gómez de Grado, 3º Biología Sanitaria, Universidad Alcalá de Henares

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Todo el mundo conoce los alimentos que se deben o no comer, cuando se sufre de una enfermedad, pero… ¿se podría personalizar la dieta antes de que la enfermedad aparezca? Esto es de lo que trata un concepto novedoso que se esconde bajo el nombre de nutrigenómica y nutrigenética. Por ejemplo, un estado inadecuado de la vitamina D, predispone a un montón de enfermedades, por lo que atajar e impedir esto, además de mejorar la salud personal, supondría un avance en la atención médica con grandes ahorros.

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NUTRIGENÓMICA Y NUTRIGENÉTICA

La nutrigenómica se desarrolló hace unos 15 años, es un área de investigación que necesita la completa secuenciación del genoma humano. Su objetivo es describir, conocer y construir las interacciones entre los elementos de la dieta y el genoma, es decir, entender como las moléculas de la dieta interaccionan con el epigenoma y con la expresión de cada gen; para así poder desarrollar estrategias en alimentación, que permitan alcanzar, lo que todo el mundo quiere, un envejecimiento saludable y sin enfermedades.

Esto es posible debido a que la dieta humana es un conjunto de moléculas biológicamente activas, las cuales: pueden tener un efecto directo sobre la expresión génica, pueden modular después de ser metabolizadas, la actividad de un factor de transcripción; o pueden actuar de manera positiva sobre una cascada de transducción de señales que finaliza con la activación de un factor de transcripción. [1] Gracias a esta disciplina e incluyendo aspectos del estilo de vida de cada persona, se pueden sugerir dietas adaptadas, denominadas nutrición personalizada que posibiliten una intervención terapéutica temprana para impedir la aparición de enfermedades.

La nutrigenómica, se encuentra aún en estudio, pero la secuenciación del genoma permitió obtener datos de polimorfismos de nucleótido único (SNP). Estos polimorfismos, son las variaciones más comunes en el genoma de los individuos, aparecen distribuidas por el DNA y en estas solo se altera una base (por ejemplo, una guanina se intercambia por una citosina).  Detectarlos aumenta la capacidad de generar recomendaciones dietéticas personalizadas, debido a que los SNP intervienen en la expresión de los genes responsables del metabolismo de algunos nutrientes. Por tanto, las estrategias dietéticas personales son basadas en la variabilidad genética de un individuo en múltiples SNP. Esto se conoce como nutrigenética.

Los requisitos nutricionales clave que van dirigidos al conjunto de la población, sin distinciones, son conocidos, y estos han tenido y tienen efecto sobre la prevención de la desnutrición y de enfermedades relacionadas con deficiencia o exceso de nutrientes; pero cada individuo requiere de unos propios adaptados a su biología personal ya que las personas tienen diferentes necesidades. Esto es lo que impulsa la nutrigenómica y nutrigenética.

Comprender mejor la respuesta de un individuo a nutrientes específicos podría ayudar a los profesionales de la salud a ofrecer recomendaciones nutricionales más precisas y efectivas. Por tanto, el desafío es identificar los SNP que afectan las interacciones entre la dieta y los genes, e identificar a aquellos individuos y poblaciones que probablemente respondan a intervenciones dietéticas específicas. Conocer los SNP se realiza a través de la prueba genética conocida como micromatriz de ADN (o «chip SNP») que consta de sondas, las cuales pueden detectar rápidamente genotipos en cientos de miles de SNP en todo el genoma. [2]

Sabiendo todo esto, aún parece imposible que la variación en genes individuales pueda informar de la mejor o dieta más recomendable para cada individuo, y que, con esa dieta, se pueda alcanzar la salud óptima; pero diversos estudios, además de la historia evolutiva de los humanos modernos, respaldan que los cambios en la dieta son clínicamente significativos. Esto es debido a que, a pesar de ser fenotípicamente diversos, los humanos son genéticamente en su mayoría iguales, dos individuos difieren en <1% de sus genomas y estas diferencias, principalmente, se deben a los SNP. [2]

Aun así, no todo es tan fácil, el principal problema ante el que se encuentra la nutrigenómica es la comunicación al individuo de que tiene, por ejemplo, un genotipo indeseable (FTO) que puede resultar en un mayor peso corporal, ya que el individuo, sabiéndolo, es posible que no pruebe un plan de pérdida de peso. A pesar de esto, la gran capacidad de obtener beneficio de la reciente disciplina, la convierte en un área de estudio muy atractiva y prometedora.

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NUTRIGENÉTICA VITAMINA D

No son muchos los ámbitos o rutas que se han estudiado en nutrigenómica-nutrigenética, uno de ellos y el de más importancia hoy en día es el papel de la vitamina D frente a enfermedades. La vitamina D, es un micronutriente necesario para una salud óptima. Esta vitamina se encuentra en escasos alimentos, la principal fuente son pescados grasos y huevos de gallinas. En estos, se encuentra en forma de colecalciferol (vitamina D3) o ergocalciferol (vitamina D2). Además, la vitamina D3 se puede sintetizar en la piel humana, por una isomerización térmica tras la exposición de un precursor (7-dehidrocolesterol) a la luz ultravioleta del sol [3], por tanto, la vitamina, tiene una doble capacidad de síntesis.

Al pasar D3 a sangre, se asocia con la proteína transportadora de vitamina D (DBP) para ir al hígado donde se produce el metabolito 25-hidroxicolecalciferol (25-hidroxivitamina D3), y es este el que viaja al resto de órganos. [4] Para conseguir la vitamina activa, se necesita una hidroxilación adicional, la cual se realiza en otras zonas, principalmente riñón, dando lugar al calcitriol. [5] Esta es la que realiza la función en la célula; participa en la expresión de muchos genes y mantiene la concentración de calcio, lo cual es vital debido a que el calcio es esencial para diversos procesos tanto celulares como metabólicos.

Dada su importancia, una insuficiencia severa de vitamina D, provoca una multitud de enfermedades, en su mayoría evitables por suplemento con vitamina D. Entre ellas se encuentran enfermedades óseas bien conocidas como la osteoporosis, enfermedades autoinmunes, muchos tipos de cáncer diferentes y algunas enfermedades cardiovasculares como la hipertensión. [6]

Se ha comentado el papel de la proteína DBP, es importante para el estudio de la nutrigenómica y nutrigenética de la vitamina D, ya que es en ella, donde pueden aparecer los polimorfismos que predisponen a las personas para deficiencia vitamínica, y esta a su vez para enfermedades.

El principal gen implicado es el gen VDPB, el cual, codifica para la proteína de unión de la vitamina D y esta asociado a una concentración anormal de 25-Hidroxivitamina D. [7] Esta concentración anormal deriva de dos polimorfismos que se pueden presentar en dicho gen, el rs4588 y rs7041,localizados en el exón 11, diferenciándose en que el rs7041 produce una sustitución del ácido glutámico por el aspártico en la posición 432, mientras que en el rs4588 es la lisina la que cambia por treonina en la posición 436. [8] Se trata de una mutación no sinónima, a través de un polimorfismo de una base, se obtiene otro aminoácido.

Ambos SNP, juntos, van a definir distintos halotipos habiendo el FCP, CG2, CG1S Y GC1F. Un halotipo es una combinación de alelos de diferentes loci que son transmitidos juntos. Estos halotipos, son los que van a predisponer a las personas a una deficiencia de vitamina D. Encontraron que el genotipo rs4588 A/A y el diplotipo GC2/GC2 están relacionados con bajos niveles de 25-Hidroxivitamina D en el nacimiento; las anteriores variantes y el genotipo rs7041 G/G se concluyo que respondían menos a la suplementación con vitamina D. Por lo que, lo más probable es que los portadores de GC2 y en especial los homocigotos GC2, tengan que tener una vigilancia y control sobre las concentraciones de vitamina D aunque tengan suplementación, beneficiándose de ello. [9] Por tanto, definiendo los SNP, se observa que dependiendo del halotipo que presente cada individuo tendrán un mayor o menor riesgo al defecto de vitamina, y por ello deberán incluir en su dieta niveles de vitamina D mayores al resto de la población.

Otro aspecto de la nutrigenómica de la vitamina D es el índice de respuesta descrito en estudios como el de VitDbol y Vitmel, el cual divide a las personas en tres grupos de repuesta, alta, media y baja. [10] Este índice se basa en el estado genético y epigenético del individuo, determinado por cambios en el transcriptoma de los tejidos que responden a la vitamina D [10], es decir, por cambios en los genes codificados en los ARNs de tejidos que actúan en respuesta a la vitamina. Esto hace que deba haber dosis personalizadas de vitamina D en lugar de recomendaciones generales, para así poder evitar la aparición de enfermedades.

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CONCLUSIONES

La nutrición personalizada, en este caso la suplementación personalizada de vitamina D, contribuirá al mantenimiento del bienestar y la prevención de enfermedades, en los casos nombrados anteriormente. Su importancia recae en que su hipovitaminosis se ha asociado con muchas enfermedades, como trastornos esqueléticos, enfermedades inmunológicas e infecciosas, canceres… por lo que saber los SNP, de los genes ligados a su metabolismo, podría ayudar en un diagnóstico temprano y en una suplementación adecuada para prevenir dichas enfermedades. Entonces, la nutrigenética y nutrigenómica podrían ser el futuro y un avance para la medicina personalizada.

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BIBLIOGRAFÍA

[1] Muller, M.; Kersten, S. Nutrigenómica: Objetivos y estrategias. Nat Rev Genet 2003, 4 , 315–322

[2] Mullins VA, Bresette W, Johnstone L, Hallmark B, Chilton FH. Genomics in Personalized Nutrition: Can You «Eat for Your Genes»? Nutrients. 2020 Oct 13;12(10):3118. doi: 10.3390/nu12103118. PMID: 33065985; PMCID: PMC7599709

[3] Collins E. D., Norman A. W. (2001). Vitamin D, in Handbook of Vitamins, eds Rucker R. B., Suttie J. W., Mccormick D. B., Machlin L. J. (New York, NY: Marcel Dekker Inc.), 51–113 [Google Scholar]

[4] Holick M. F. (2007). Vitamin D deficiency. N. Engl J. Med 357, 266–281 10.1056/NEJMra070553 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

[5] Bouillon R., Lieben L., Mathieu C., Verstuyf A., Carmeliet G. (2013). Vitamin D action: lessons from VDR and Cyp27b1 null mice. Pediatr. Endocrinol. Rev. 10 Suppl. 2, 354–366 [PubMed] [Google Scholar]

[6] Bendik I, Friedel A, Roos FF, Weber P, Eggersdorfer M. Vitamin D: a critical and essential micronutrient for human health. Front Physiol. 2014 Jul 11;5:248. doi: 10.3389/fphys.2014.00248. PMID: 25071593; PMCID: PMC4092358.

[7]  Sepulveda-Villegas, M., Elizondo-Montemayor, L., & Trevino, V. (2020). Identification and analysis of 35 genes associated with vitamin D deficiency: A systematic review to identify genetic variants. The Journal of Steroid Biochemistry and Molecular Biology, 196(105516), 105516. https://doi.org/10.1016/j.jsbmb.2019.105516

[8]  Rozmus, D., Ciesielska, A., Płomiński, J., Grzybowski, R., Fiedorowicz, E., Kordulewska, N., Savelkoul, H., Kostyra, E., & Cieślińska, A. (2020). Vitamin D binding protein (VDBP) and its gene polymorphisms-the risk of malignant tumors and other diseases. International Journal of Molecular Sciences, 21(21), 7822. https://doi.org/10.3390/ijms21217822

[9] Rozmus, D., Płomiński, J., Augustyn, K., & Cieślińska, A. (2022). Rs7041 and rs4588 polymorphisms in vitamin D binding protein gene (VDBP) and the risk of diseases. International Journal of Molecular Sciences, 23(2), 933. https://doi.org/10.3390/ijms23020933

[10] Carlberg C. (2019). Nutrigenomics of Vitamin D. Nutrients, 11(3), 676. https://doi.org/10.3390/nu11030676

Susana Priego Gutiérrez y Lorena Sánchez Alfonso, 3º de Biología Sanitaria, Universidad de Alcalá (UAH)

1. INTRODUCCIÓN

Cuando se habla de venenos, probablemente, lo primero que se le viene a uno a la cabeza es la palabra muerte; no pensamos en ningún momento que un veneno pueda ser a su vez, sinónimo de vida. Sin embargo, es posible que dentro de unos cuantos años, los venenos se relacionen con esta segunda palabra.

Existe la posibilidad de que en ellos se encuentre la clave para la cura de distintas enfermedades, entre ellas, una que está muy presente en nuestro día a día, el cáncer. Esta entrada contiene las razones por las cuales el veneno de Rhodapalurus junceus es un potencial anticancerígeno.

2. DESCRIPCIÓN DE RHODAPALURUS JUNCEUS

Antes de hablar del veneno, conviene dedicar parte de esta entrada a este arácnido tan interesante. Rhodapalurus junceus es un escorpión que pertenece a la familia Buthidae y, dentro de esta familia, se incluyen a las especies más peligrosas de escorpiones. Este escorpión es conocido comúnmente con el nombre de “Escorpión azul” o «Alacrán colorado«.

La distribución geográfica de esta especie no es muy amplia, ya que se encuentra solamente en el archipiélago cubano. Sin embargo, dentro de este endemismo no tiene problema en qué tipo de hábitat vivir, ya que pueden habitar desde cualquier tipo de bosque, zonas áridas hasta incluso zonas pantanosas, como ciénagas.

Por otro lado, esta especie tiene la suerte de no figurar en el menú de muchas otras, solo algún sapo o alguna serpiente concreta disfrutan de este escorpión como manjar. Además, se conocen casos de canibalismo; de hecho, se cree que su mayor depredador es otro individuo de su misma especie.

Existen diferencias genómicas entre poblaciones de escorpiones de esta especie; pudiendo encontrar diferentes patrones cromáticos: amarillos, colorados y negros. Debido a este último fenotipo es por lo que se le conoce con el nombre de «Escorpión azul».

Estas variaciones en su material genético no solo están directamente relacionadas con su apariencia, sino que también afectan a los péptidos que forman parte del veneno. Existen diferencias intraespecíficas entre los péptidos del veneno de escorpiones de la misma especie. Podríamos pensar que, al ser la misma especie, la composición del veneno debería ser la misma. Sin embargo, este hecho no es nada raro en la naturaleza, basta con observarnos a nosotros mismos, los humanos. Todos somos la misma especie, pero nadie es exactamente igual a nadie (a excepción de los gemelos claro).

Es muy probable que estas diferencias genéticas sean un factor clave en las propiedades anticancerígenas del veneno, ya que su mecanismo de acción radica en los componentes de este. ¿Se encontrará algún día el escorpión azul cuyo veneno tenga los mejores componentes anticancerígenos? Para descubrirlo, primero hay que saber cuáles son estos componentes y cómo actúan, así que vamos a ello.

3. COMPOSICIÓN DEL VENENO

El veneno de este escorpión es una mezcla de varias sustancias activas y en su forma soluble, se conocen al menos 50 componentes, que incluyen enzimas, péptidos, nucleótidos y otras sustancias desconocidas.

ENZIMAS

Las enzimas son un tipo de proteínas que catalizan distintos tipos de reacciones químicas. Se sabe que estas son un componente fundamental en el veneno de distintos animales.

Una de las enzimas que aparece frecuentemente en los venenos es la PLA₂ o fosfolipasa A2. Esta enzima destruye los fosfolípidos, causando la liberación del ácido araquidónico de las membranas celulares atacadas por el veneno. Uno de los efectos directos de esta liberación es provocar una respuesta inflamatoria y dolorosa. Sin embargo, el veneno soluble del escorpión azul carece de esta actividad PLA₂.

Asimismo, este veneno tampoco posee actividad proteolítica, es decir, no tiene actividad degradadora de proteínas. Las proteínas que forman parte de todos y cada uno de los organismos poseen una función determinada e importante, la ausencia de enzimas proteolíticas tiene como resultado el mantenimiento de estas funciones, ya que las proteínas no van a ser degradadas por la acción del veneno.

Hemos comenzado diciendo qué enzimas NO TIENE el veneno porque la ausencia de estas probablemente esté relacionada con su baja toxicidad, así como con su potencial anticancerígeno.

Sin embargo, sí que se ha identificado una enzima en el veneno de R. junceus, y esta es la hialuronidasa, encargada de destruir el ácido hialurónico. La destrucción del ácido hialurónico tiene como consecuencia una mayor diseminación del veneno por el torrente sanguíneo y también daña el tejido conjuntivo que rodea la zona de la picadura. Pero esta enzima en la picadura tan solo se manifiesta como dolor o molestia local, habones y enrojecimiento no más que la de una abeja.

PÉPTIDOS

Un péptido es una molécula formada por la unión de dos o más aminoácidos, que cumple funciones muy importantes dentro de las células. Por ejemplo, existen hormonas peptídicas, neurotransmisores peptídicos, o incluso, pueden actuar como antibióticos.

En el veneno del escorpión azul se han descrito distintos péptidos, y algunos de ellos son letales para los saltamontes, pero no lo son para los mamíferos. Estos péptidos se clasifican en:

• Péptidos de cadena pequeña (20 a 43 aa), que son normalmente los que bloquean los canales K⁺.
• Péptidos de cadena larga (58 a 76 aa), que modifican los canales de Na⁺.

Algunos de estos péptidos han sido aislados, y tanto su peso molecular como su secuencia de aminoácidos N-terminal, han sido determinados. Sin embargo, otros péptidos todavía no han sido secuenciados. La figura de abajo muestra la secuencia de aminoácidos de cuatro péptidos componentes del veneno. Las letras hacen referencia al aminoácido en concreto, por ejemplo, K es el aminoácido lisina y A es la alanina. Si comparamos la secuencia aminoacídica de estos cuatro péptidos, veremos que apenas hay diferencias entre entre sus aminoácidos.

Se sabe que el péptido que aparece en mayor proporción en el veneno (25% del total), es el péptido de cadena larga RjAa12f, que fue completamente secuenciado. Contiene 64 residuos de aminoácidos y 4 puentes disulfuro, y es similar a las toxinas de otros escorpiones.

Se hipotetiza que el péptido posee una estructura formada por dos hélices alfa y por dos láminas beta.

4. MECANISMO DE ACCIÓN Y USO ANTICANCERÍGENO

CARACTERÍSTICAS DEL CÁNCER

Una neoplasia o tumor es una patología de etiología genética que se caracteriza por la presencia de un tipo de células que tienen un fenotipo diferente al de las células del tejido del que proceden. Las
células tumorales han perdido la regulación de la división celular y escapan de la muerte celular.

Además, en 2011, Douglas Hanahan y Robert A. Weinberg resumieron todas las características del cáncer, y estas pueden ser observadas en la siguiente imagen:

En realidad, todas estas características están interrelacionadas, sin embargo, las que aparecen redondeadas de color rojo son sobre las que va a actuar directamente el veneno del R. junceus. El fundamento del mecanismo de acción de este veneno es la destrucción de las células cancerígenas. Destruye estas células debido a que actúa sobre las vías de transducción que permiten su supervivencia, acabando así con su resistencia a la muerte celular. Además, actúa sobre p53, que es un gen supresor de tumores, y parece ser que también actúa inhibiendo la angiogénesis, reduciendo así la invasión tisular.

MECANISMO DE ACCIÓN DEL VENENO

Es cierto que no se conoce qué compuesto exacto del veneno es el que tiene capacidad antitumoral, pero distintos estudios in vitro han demostrado que el veneno de Rhodapalurus junceus es citotóxico frente a líneas celulares cancerígenas epiteliales (carcinomas y adenocarcinomas). Por el contrario, parece ser que no afecta a cánceres hematopoyéticos ni a las células sanas. In vitro ha demostrado tener un gran potencial anticancerígeno contra carcinomas de útero, de mama o pulmonar, sin dañar a las células sanas, por lo que podría ser buena alternativa a las quimioterapias actuales las cuales tienen gran cantidad de efectos adversos.

La visualización histológica de los tumores estudiados en modelos animales resaltó cómo el veneno de este escorpión inducía necrosis u apoptosis en comparación con el tejido control. 

El mecanismo de acción del veneno del Rhopalurus junceus sobre las células tumorales se resume en:

1. Activación de la vía apoptótica mitocondrial (intrínseca), con el incremento de la expresión de p53 y el incremento del radio bax-BCL-2. 
2. Activación de la vía necrótica, con la disminución de la expresión de p53 y el aumento de BCL-2.
3. El bloqueo de la acción de los canales de Na⁺, K⁺ y Cl^–.
4. Reducción de la expresión de CD31 y Ki-67, que median la neo-angiogénesis. 

Activación de la vía apoptótica mitocondrial:

La apoptosis se define como muerte celular programada. Es decir, nuestras células están destinadas a morirse, no son inmortales. Una de las características más importantes de las células tumorales es que escapan de la apoptosis, y es por eso que se convierten en células inmortales. La apoptosis se encuentra favorecida por genes y proteínas pro-apoptóticas, mientras que se encuentra inhibida por genes y proteínas anti-apoptóticas. Parece ser, que uno de los lugares de acción del veneno del escorpión azul se encuentra sobre la vía intrínseca de la apoptosis, así que vamos a verlo más en detalle.

Cuando se tratan líneas celulares de cáncer de cuello uterino y de mama con el veneno de Rhopalurus junceus, se observa un incremento de la expresión de genes pro-apoptóticos. Se observa un incremento en el mecanismo de acción encargado de la regulación positiva de Bax (gen pro-apoptótico), de p53 y de la caspasa 3, así como la regulación negativa de BCL-2.  

La regulación negativa los genes BCL-2 tiene como resultado la regulación positiva de p53, ya que las proteínas BCL-2 son anti-apoptóticas mientras que p53 favorece la vía mitocondrial de apoptosis, en la que están implicadas proteínas pro-apoptóticas. Estas proteínas están implicadas en vías de transducción que tienen como resultado la liberación del citocromo c y la activación de la cascada de caspasas. La consecuencia final de esta vía es la formación de cuerpos apoptóticos; es decir, la muerte de la célula tumoral.

Activación de la vía necrótica:

La necrosis es otro tipo de muerte celular caracterizada por el hinchamiento celular y la ruptura de las membranas celulares y de los orgánulos.

Se ha observado que en el carcinoma de pulmón tras el tratamiento con el veneno de R. junceus se reduce la expresión de p53 y por el contrario, la expresión de BCL-2 aumenta. Distintos estudios han mostrado que BCL-2 no solo es un mediador de la apoptosis, sino que también lo es de la necrosis programada, por lo tanto, el aumento de BCL-2 activaría la expresión de los genes necróticos así como la vía necrótica en este tipo de cáncer.

Es decir, el veneno es capaz de inducir una vía u otra de muerte celular según el tipo de célula cancerosa que se trate. Esta propiedad no es exclusiva del veneno de R. junceus, sino que se ha observado en distintas especies de escorpiones.

Bloqueo de los canales de Na⁺, K⁺ y Cl-:

Nuestras células poseen canales iónicos, que son proteínas que permiten el paso de iones específicos a través de las membranas celulares.

Se sabe que la interacción de estos canales es fundamental en el proceso de cambio en el volumen y forma de las células tumorales. De hecho, este es el mecanismo de invasión en algunos tumores como el glioma (en el cerebro). Para migrar, las células deben agrandarse y encogerse, deben encogerse porque los espacios intercelulares son muy pequeños.

Para agrandarse, deben conseguir que entre agua en las células. Para ello, deben entrar primero iones de Cl_^–, K⁺ y Na⁺ por canales iónicos, como el cotransportador NKCC1, ya que si aumenta su concentración intracelular, el agua entrará también para igualar el equilibrio osmótico. De esta manera, la célula se agranda.

Para encogerse, deben eliminar agua. Esto se consigue por el aumento del flujo de iones de Cl^– y de K⁺ al exterior celular. Como hay gran cantidad de iones en el exterior, el agua tiende a salir para igualar el equilibrio osmótico, quedando así la célula encogida. Sin embargo, para que estos iones salgan, sus respectivos canales iónicos deben ser activados por Ca²⁺, por lo que existen canales iónicos que introducen Ca²⁺ en el interior celular, incrementando la concentración de este ion y promoviendo la salida de Cl^– y K⁺, y consecuentemente, la salida de agua.

Algunos componentes del veneno, actúan bloqueando los canales de Na⁺, de K⁺ y de Cl^–. Como consecuencia, se produce una reducción en la capacidad de la variación de la forma y el volumen (la célula ya no se hincha porque no entra agua) y, por lo tanto, se produce una disminución de la invasión tisular por parte de las células cancerígenas. 

Reducción de la expresión de CD31 y KI-67:

Los tumores malignos, al crecer, segregan unas sustancias que favorecen la ramificación de los vasos sanguíneos de su alrededor, este proceso es conocido como angiogénesis tumoral.

CD31, también conocida como PECAM-1 o EndoCAM, es un miembro de la superfamilia de genes de las inmunoglobulinas (Ig). La función de esta molécula es de adhesión, es capaz de adherirse a muchos tipos celulares, como plaquetas, células epiteliales, endoteliales, monocitos, linfocitos… CD31 es un marcador altamente específico y sensible para las células endoteliales vasculares y debido a ello, es un marcador de la neo-angiogénesis.

Ki-67 es una proteína nuclear (no histónica) que se expresa en las células durante las fases activas del ciclo celular (G1, S, G2 y M), mientras que está ausente en células en reposo (G0). Ki-67 es un biomarcador del índice de proliferación celular, que se emplea para medir la fracción de crecimiento en las neoplasias malignas. La concentración de Ki-67 se puede expresar en porcentaje, y cuanto mayor sea este, a mayor velocidad crece el tumor en un período de tiempo concreto.

El veneno del escorpión azul llevó a la reducción de la expresión de ki-67 y CD31, y, como resultado, la disminución de la angiogénesis tumoral.

5. CONCLUSIÓN

 En conclusión, el veneno de R. junceus actúa a varios niveles sobre las células tumorales. Asimismo, su mecanismo de acción difiere en función del tipo de cáncer.

El objetivo principal de los investigadores es dar con el escorpión cuyo veneno posea la combinación perfecta para el tratamiento del cáncer: citotóxico para todos los tipos de célula cancerígena; compatible con la viabilidad de las células sanas y con el menor número de efectos secundarios posibles.

BIBLIOGRAFÍA

Diaz-Garcia, A.; Morier-Diaz, L.; Frion-Herrera, Y.; Rodriguez-Sanchez, H.; Caballero-Lorenzo, Y.; Mendoza-Llanes, D.; Riquenes-Garlobo, Y.; Fraga-Castro, J.A. In vitro anticancer effect of venom from Cuban scorpion Rhopalurus junceus against a panel of human cancer cell lines. J. Venom. Res. 4, 5–12 (2013).

Díaz-García, A. et al. Enzymatic analysis of venom from Cuban scorpion Rhopalurus junceus. J Venom Res 6, 11–18 (2015).

Diaz-Garcia, A.; Ruiz-Fuentes, J.L.; Rodriguez-Sanchez, H.; Fraga Castro, J.A. Rhopalurus junceus scorpion venom induces apoptosis in the triple negative human breast cancer cell line MDA-MB-231. J. Venom. Res. 8, 9–13 (2017).

Dioguardi, M. et al. Therapeutic Anticancer Uses of the Active Principles of ‘Rhopalurus junceus’ Venom. Biomedicines 8, 382 (2020). 

García García, V., González-Moles, M. & Bascones Martínez, A. Expresión de bcl-2, ki-67 y caspasa-3 en lesiones cancerosas de la mucosa oral: Resultados preliminares. Av Odontoestomatol 22, (2006)

Garcia-Gomez, B. I., Coronas, F. I. V., Restano-Cassulini, R., Rodriguez, R. R. & Possani, L. D. Biochemical and molecular characterization of the venom from the Cuban scorpion Rhopalurus junceus. Toxicon 58, 18–27 (2011).

Hanahan, D. & Weinberg, R. A. Hallmarks of Cancer: The Next Generation. Cell 144, 646–674 (2011)

Rodriguez-Ravelo, R. et al. Variation of cytochrome oxidase-I gene and venom proteins of Rhopalurus junceus populations in the Moanicum sector: Pharmacological implications. J. Pharm. Pharmacogn. Res. 9, 1–12 (2021).

Teruel R, de Armas LF. Redescripción de Rhopalurus junceus (Herbst 1800)(Scorpiones: Buthidae). Bol Soc Entomológica Aragon; 50:153-74 (2012).

Turner, K. L. & Sontheimer, H. Cl ⁻ and K ⁺ channels and their role in primary brain tumour biology. Phil. Trans. R. Soc. B 369, 20130095 (2014).

Zehnder, J. et al. Involvement of CD31 in lymphocyte-mediated immune responses: importance of the membrane-proximal immunoglobulin domain and identification of an inhibiting CD31 peptide. Blood 85, 1282–1288 (1995).

Dicciomed: https://dicciomed.usal.es/palabra/peptido

Ki-67: https://enfermera.io/ki-67/

Uniprot: https://www.uniprot.org/uniprotkb/E7CLP2/entry

Venenos, el arma bioquímica. El caso de la avispa esmeralda: https://chemevol.web.uah.es/wp/venenos-el-arma-bioquimica-el-caso-de-la-avispa-esmeralda/

Por Claudia García Lorenzo, Eva García Sánchez y Lucía González Márquez.

3º Biología Sanitaria. Universidad de Alcalá.

INTRODUCCIÓN

¿Te imaginas perder una pierna y que al día siguiente te crezca una nueva? Aunque parezca salido de una película de ciencia ficción, hay animales que pueden regenerar por completo sus extremidades.

Ambystoma mexicanum, comúnmente conocido como ajolote, es un anfibio similar a la salamandra. Etimológicamente hablando, su nombre significa “monstruo del agua” (aunque mucho miedo, no da).

Por lo general viven en canales, aunque en la actualidad sus hábitats naturales están siendo modificados por las actividades humanas. Por ello, es habitual encontrarlos en acuarios y su distribución en tiendas de mascotas¹. 

Todo esto, está favoreciendo su desaparición, lo que supondría una gran pérdida en el mundo de la investigación, pues el ajolote es un animal de especial interés por la capacidad que tiene para regenerar sus tejidos. 

Los urodelos, y en especial el ajolote, son los únicos vertebrados que pueden regenerar estructuras complejas como las extremidades, la cola, el corazón, la piel, e incluso algunas regiones del sistema nervioso, como la médula espinal². 

CICLO DE REGENERACIÓN

La regeneración de tejidos consiste en la reparación de células, tejidos, órganos o partes completas del cuerpo que están dañadas o ausentes para que vuelvan a funcionar completamente. Los vertebrados más complejos (mamíferos) cuentan con funciones regenerativas limitadas siendo la más común la formación de cicatrices en los tejidos para cerrar heridas. 

La regeneración de las extremidades es el proceso que más se ha estudiado en el ajolote, por lo que a lo largo del trabajo nos centraremos en esto³. 

Las extremidades maduras de los ajolotes (y de cualquier otro animal) están formadas por distintos tejidos (entre ellos: epidermis, dermis, tejido óseo, cartilaginoso, muscular…), que deben regenerarse de manera coordinada para que la nueva estructura sea funcional. 

Para ello, se genera una estructura denominada blastema. Inicialmente se pensaba que el blastema estaba formada por un grupo de células homogéneas pluripotentes que se iban diferenciando para formar tejidos concretos. Sin embargo, estudios recientes han determinado que estas células tienen una cierta memoria, y es que cada una originará un tejido concreto en función de su origen⁴. 

El proceso de regeneración cuenta con dos fases²:

1. FASE DE PREPARACIÓN 

El desencadenante del proceso es el corte de la extremidad del ajolote. Tras ello se produce la migración de las células epiteliales hacia la herida para formar el epitelio de la herida, que se irá engrosando con el tiempo, dando lugar al epitelio de regeneración⁵. 

A continuación, se produce una reacción inmune⁶ que va acompañada de la migración y desdiferenciación de los fibroblastos y de las células musculares para generar el blastema que irá aumentando su tamaño progresivamente. Para facilitar la migración de las células es esencial la presencia de nervios.  

2. FASE DE RE-DESARROLLO

El objetivo del ajolote en esta fase es volver a la estructura inicial antes de que se produjera la herida. Para ello, van a expresarse una gran cantidad de genes, entre ellos algunos genes Hox, encargados del control de la región antero-posterior (2). Estos genes van a seguir prácticamente el mismo patrón que siguieron durante el desarrollo del animal.

Las células indiferenciadas del blastema se van a diferenciar en células musculares y cartílago⁷, y poco a poco se irán viendo los dedos hasta que se forme por completo la extremidad. 

EL FACTOR TGF-β

1. ESTRUCTURA DEL FACTOR

Hay muchos factores y proteínas relacionadas con la regeneración tisular, pero en lo que se refiere a la regeneración de extremidades del ajolote, destaca el factor TGF-β (transforming growth factor), una proteína de secreción con 393 aminoácidos que actúa como factor de transcripción regulando positivamente la división celular.  

De los 393 aminoácidos que la conforman, los 23 primeros conforman la secuencia señal de la proteína (permite llevar la proteína a su localización exacta) y por tanto, desde el aminoácido 24 al 393, se encuentra el dominio funcional de la proteína. 

Su estructura, que todavía no se conoce al 100%, tiene estructuras en hélice-α y láminas-β. Cuenta con, al menos, cinco puentes disulfuro, uno de ellos (aminoácido 358), intercatenario⁹. 

2. PAPEL EN LA REGENERACIÓN DE TEJIDOS

El urodelo expresa en sus células dos receptores con actividad serina/treonina quinasa transmembrana, TBR-I y TBR-II. La vía de señalización del TGF-β comienza con su unión al TBR-II, activando la quinasa. Esta va a reclutar y fosforilar a TBR-I para activarla también. Este receptor se va a encargar de propagar la señal en el interior celular, ya que fosforila a los factores de transcripción Smad (siendo los más importantes Smad2, Smad3 y Smad7). Una vez fosforilados, se liberan del receptor para formar un complejo con Smad4. Se transloca al núcleo a través de un poro nuclear e interaccionan con el ADN, regulando la expresión de genes diana al reclutar una serie de co-activadores y co-represores transcripcionales^6,10.

El papel de estos factores (TGF-ꞵ y Smad) está estrictamente limitado a la fase de preparación mencionada en el apartado anterior⁶. Su función no está totalmente estudiada, pero se han utilizado varios ratones knockout y se ha visto que:

Los ratones Smad2 y 4 KO eran letales⁶. Los Smad3 KO eran viables, y en su fenotipo se vieron varias características interesantes. Los ratones eran sanos y relativamente normales, se había amplificado la respuesta de los fibroblastos en la regeneración, y se ha visto una mejora a la hora de la reepitelización de las heridas con menor inflamación y la reducción considerable de la cicatrización^6,10.

A parte de los knockouts, se han realizado ensayos de inmunofluorescencia para visualizar el tipo celular donde se concentran estos factores. Smad2 se observaba tanto en células epiteliales como en las mesenquimáticas¹⁰. En cambio, Smad3 está enriquecida en las células epiteliales cercanas a la herida. También se ha estudiado la activación diferencial, ya que aparece antes fosforilado Smad3 antes que Smad2^11,12

Con todo esto dicho, podemos llegar a varias conclusiones: Smad2 es requerido para la regeneración de las extremidades y Smad3 no. Además, se podría especular que el papel de Smad3 está relacionado con la cicatrización mientras que Smad2 es requerido para pasar a la formación del blastema requerido para continuar con la regeneración¹¹.

Los mamíferos también presentamos estos factores. Entonces, ¿por qué no somos capaces de regenerar un brazo si nos lo cortan? La realidad es que existe evidencia de que los ajolotes son capaces de desdiferenciar por completo las células  cercanas al sitio de amputación y de atenuar sus sistema inmune tras la formación de la herida¹². En cambio, los mamíferos inician una respuesta de reepitelización seguida de la reconstitución de una membrana basal madura, una contracción de la herida y la formación de una densa y estratificada capa de cicatrización¹³. Estas diferencias imposibilitan la regeneración de la extremidad, no se puede formar un blastema que dé lugar a las yemas¹². Todavía sigue en estudio, pero se han barajado varias hipótesis para estas posibles diferencias:

1. Una expresión diferencial de factores en los diferentes estados de desarrollo humano, ya que los urodelos como los ajolotes los presentan a lo largo de toda su vida constitutivamente. Esto se debe a que, en los fetos, se ha visto regeneración sin cicatrización durante el primer trimestre de la gestación¹². Como esto en adultos no ocurre, se podría pensar que los niveles de estos factores disminuyen a medida que el ser humano crece, y por lo tanto también la capacidad de regenerarse.

2. Expresión diferencial de los factores que intervienen en el proceso de regeneración: Es posible que en los mamíferos se fosforilen más los factores Smad3 que los Smad2, lo que daría a un incremento de la cicatrización en comparación con los ajolotes.

3. Diferencias morfológicas: está claro que hay una gran diferencia de tamaño entre un ajolote y un ser humano. Existe la posibilidad que la regeneración de un brazo de un mamífero sea más costoso metabólicamente que la de un ajolote, por lo que al cuerpo le compensa más en lo que se refiere a conservación de energía seguir por la vía de cicatrización que por la de regeneración de la extremidad.

UTILIDADES

La capacidad de regeneración de los ajolotes es un campo abierto de estudio que puede suponer muchos beneficios para los humanos y otros mamíferos, aunque actualmente la investigación referida a este tema está muy limitada y no es específica de los ajolotes. Existen pocos equipos de investigación dedicados al estudio de la medicina regenerativa y los ajolotes, pero se plantean muchas aplicaciones posibles.

Las líneas más importantes de investigación están dirigidas principalmente al tema del cáncer. Se ha observado que los ajolotes tienen una incidencia muy baja en cuanto a aparición de tumores de manera espontánea, así como si son inducidos por agentes cancerígenos (el tumor suele aparecer durante un tiempo largo de exposición y con mayor probabilidad en aquellos ajolotes que son más viejos). Además, en aquellos tejidos implicados en la regeneración, no se ha observado la aparición, tanto espontánea como inducida, de tumores. 

Siguiendo con la línea de investigación del cáncer, se ha estudiado también el papel de la telomerasa en esas células, y, aunque aún no se sabe muy bien cómo actúa, se plantea la posibilidad de que, como hemos mencionado antes, en la fase de re-desarrollo, se vuelve a un estado embrionario para posteriormente dar lugar al nuevo tejido.

También tiene importancia la senescencia celular, es decir, la muerte por acortamiento de telómeros, un proceso normal que limita la vida de las células. En relación a esto se ha visto que los anfibios, sobre todo los urodelos (apenas hay estudios en este tema relacionados con ajolotes), poseen células resistentes a la senescencia, aunque no todas, sino sobre todo en células de las extremidades y en algunos grupos de cardiomiocitos.

Como bien sabemos, el cáncer está muy relacionado con la edad, a mayor edad, mayor probabilidad de padecer cáncer. En el caso de los ajolotes, la capacidad de regeneración está poco limitada por la edad. Se dice que los ajolotes adultos regeneran de manera más lenta los tejidos que los ajolotes más jóvenes, pero esto ocurre porque los ajolotes jóvenes, al ser más pequeños, tienen menor cantidad de tejido que regenerar, por ello tardan menos. Esta propiedad que tienen los ajolotes de no perder capacidad de regeneración puede aplicarse a los humanos para tratar enfermedades asociadas a la edad como el Alzheimer o enfermedades cardíacas, respuestas inmunitarias alteradas, senescencia, etc.

El sistema inmune también se ve afectado con el paso del tiempo, empieza a ser menos eficiente y los humanos son más susceptibles a padecer enfermedades o sufrir respuestas inmunitarias alteradas. Tanto en mamíferos como en anfibios, el desarrollo del sistema inmune está relacionado con una pérdida de la capacidad de regeneración, pero es necesaria una respuesta inflamatoria, como la activación de los macrófagos, para llevar a cabo funciones como eliminar células en senescencia en el tejido que está siendo regenerado. Se necesita un equilibrio.

Por último, una posible aplicación de la capacidad de regeneración de los ajolotes es la parabiosis heterocrónica, una técnica que permite la unión de vasos sanguíneos de animales de distintas edades. Es una técnica que ha tenido éxito en los ajolotes, y, aunque se han hecho estudios que facilitan la regeneración de músculo e hígado en ratones viejos gracias a la activación de células de los ratones jóvenes, está rodeada de muchas opiniones controversiales^12,14.

BIBLIOGRAFÍA

1. Sámano, C., González-Barrios, R., Castro-Azpíroz, M., Torresgarcía, D., Ocampo-Cervantes, J. A., Otero-Negrete, J., & Soto-Reyes, E. (2021). Genomics and epigenomics of axolotl regeneration. In International Journal of Developmental Biology (Vol. 52). UPV/EHU Press. https://doi.org/10.1387/IJDB.200276CS
2. Roy, S., & Lévesque, M. (2006). Limb regeneration in axolotl: Is it superhealing? In TheScientificWorldJournal (Vol. 6, Issue SUPPL.1, pp. 12–25). https://doi.org/10.1100/tsw.2006.113
3. National Institute of General Medical Science. https://nigms.nih.gov/education/fact-sheets/Pages/regeneration-spanish.aspx
4. Kragl, M., Knapp, D., Nacu, E., Khattak, S., Maden, M., Epperlein, H. H., & Tanaka, E. M. (2009). Cells keep a memory of their tissue origin during axolotl limb regeneration. In Nature (Vol. 460, Issue 7251, pp. 60–65). https://doi.org/10.1038/nature08152
5. Hernández, A. G., Martínez, T. M. G., Trejo, M. V., & Akerberg, V. D. Á. (2021). El género Ambystoma en México¿ Qué son los ajolotes?. CIENCIA ergo-sum, Revista Científica Multidisciplinaria de Prospectiva, 28(2).
6. Sader, F., & Roy, S. (2022). Tgf‐β superfamily and limb regeneration: Tgf‐β to start and Bmp to end. Developmental Dynamics, 251(6), 973-987
7. McCusker, C., Bryant, S.V. and Gardiner, D.M. (2015), The axolotl limb blastema: cellular and molecular mechanisms driving blastema formation and limb regeneration in tetrapods. Regeneration, 2: 54-71. https://doi.org/10.1002/reg2.32
8. Vogg, M. C., & Galliot, B. (n.d.). Blastema Essays on Developmental Biology, Part A.
9. UNIPROT. Identificador: A9LJ20 https://www.uniprot.org/uniprotkb?query=tgf-beta%20axolotl
10. Brown, K. A., Pietenpol, J. A., & Moses, H. L. (2007). A tale of two proteins: Differential roles and regulation of Smad2 and Smad3 in TGF‐β signaling. Journal of cellular biochemistry, 101(1), 9-33.
11. Denis, J. F., Sader, F., Gatien, S., Villiard, É., Philip, A., & Roy, S. (2016). Activation of Smad2 but not Smad3 is required to mediate TGF-β signaling during axolotl limb regeneration. Development, 143(19), 3481-3490.
12. Roy, S., & Gatien, S. (2008). Regeneration in axolotls: a model to aim for!. Experimental gerontology, 43(11), 968-973.
13. Seifert, A. W., & Muneoka, K. (2018). The blastema and epimorphic regeneration in mammals. Developmental biology, 433(2), 190-199.
14. Vieira, W. A., Wells, K. M., & McCusker, C. D. (2020). Advancements to the Axolotl Model for Regeneration and Aging. Gerontology, 66(3), 212–222. https://doi.org/10.1159/000504294.

Tabaquismo, Vareniclina y el fármaco definitivo para dejar de fumar.

Por Aitana López López y Marta de la Hoz Marchado. Grado en Biología Sanitaria, Universidad de Alcalá.

La vareniclina, comercialmente conocida como Champix®, es un potente fármaco para dejar de fumar (1). Sin embargo, en julio de 2021, la FDA solicitó su retirada voluntaria del mercado tras detectar la contaminación del fármaco con sustancias cancerígenas llamadas nitrosaminas (2) (Ver tabla 1). En concreto se detectaron impurezas de N-nitroso-vareniclina, sustancia con potencial mutagénico y cancerígeno (3). La farmacéutica Pfizer fue retirando progresivamente el fármaco. No obstante, el tratamiento solo dura 6 meses mientras que los efectos negativos se asocian al uso del fármaco a largo plazo (2,4). La FDA insistía en que los beneficios de dejar de fumar superaban el riesgo de cáncer por tomar vareniclina mientras la ingesta no superase los 37 ng de nitrosamina/día (2). Con lo cual comenzaba el siguiente debate: ¿Causa más cáncer fumar o el fármaco para dejar de fumar? En este blog enfrentaremos los riesgos del tabaco frente a los de la vareniclina y presentaremos un fármaco que podría ser más prometedor que el Champix para tratar a aquellos que quieren dejar de fumar, la citisina.

Tabla 1. Nitrosaminas cancerígenas. Tabla obtenida y adaptada de: Riesgos estimados de cáncer asociados con la contaminación por nitrosamina en medicamentos de uso común (2021). (3)

Sustancia	Fórmula	Carcinogenicidad	Reconocidas por	Casos
NDMA	N[1]nitrosodimethylamine	Sustancia carcinógena	IARC, US EPA, NT y California´s Proposition	40-126 casos adicionales de cancer por cada 100.000 individuos expuestos
NDEA	N-nitrosodiethylamine	Sustancia carcinógena	IARC, US EPA, NT y California´s Proposition	12-48 casos adicionales de cancer por cada 100.000 individuos expuestos
NMBA	N[1]nitroso-N-methyl-4-aminobutyric acid	Sustancia que induce cáncer de vejiga y de riñón
N-nitroso-vareniclina	N-nitroso-vareniclina	Faltan datos concluyentes de que sea una sustancia carcinógena aunque tiene potencial mutagénico y cancerígeno

1. TABACO

Fumar tabaco es un hábito extendido en todo el mundo. Según el INE el 16,4% de las mujeres y el 23,3% de los hombres fuman a diario (5). Las cifras siguen en aumento pese a que cada vez se sabe más sobre sus efectos negativos. Para estudiar por qué causa tanta adicción y a la vez tanto daño iremos desgranando sus componentes.

1.1 NICOTINA

La nicotina es el alcaloide primario en los productos del tabaco y capaz de atravesar fácilmente las membranas biológicas y la barrera hematoencefálica. Es un agonista exógeno del receptor colinérgico nicotínico (6,7). Son canales iónicos dependientes de ligando. Aquellos que se encuentran en el cerebro y que están formados por 2 subunidades α4 y 3 subunidades β2 presentan mayor afinidad por la nicotina (6,8). La nicotina ejerce un efecto estimulante en el locus ceruleus y un efecto de recompensa en el sistema límbico (7). La respuesta ocurre en milisegundos provocando la liberación de acetilcolina, norepinefrina, serotonina y dopamina.

1.2 ADICCIÓN Y TOLERANCIA

En el cerebro la nicotina actúa sobre las neuronas dopaminérgicas en las vías cortico-límbicas estimulando la liberación de dopamina. Esta activa el sistema dopaminérgico, en concreto las neuronas dopaminérgicas del núcleo accumbes, centro de la recompensa. Genera una sensación de euforia y placer. Por ello el fumador es reforzado a repetir el comportamiento que ha motivado la activación dopaminérgica, es decir, fumar (8). Debido al efecto ansiolítico de la nicotina (9) se ha demostrado que si el consumo de nicotina cesa provoca un cambio negativo en el comportamiento (10).

En los fumadores la exposición a nicotina es prologada. Además, la nicotina permanece más tiempo en la hendidura sináptica que la acetilcolina (agonista endógeno). Por ello, se produce una desensibilización de los receptores que conlleva a la tolerancia a la nicotina. Se requiere consumir cada vez más cantidad de nicotina para obtener los mismos efectos. (8)

1.3 TABACO Y CÁNCER

Se ha demostrado que la nicotina es capaz de inhibir la apoptosis celular, inducir estrés oxidativo en las células y estimular la proliferación celular. Por ello, podría estimular procesos de neoplasia aumentado el riesgo de padecer cáncer (6,11). Sin embargo, son el resto de las sustancias contenidas en el tabaco las que le hacen un potente cancerígeno (12).

Un cigarrillo contiene 250 sustancias nocivas, de las cuales, 50 son cancerígenas. Estos agente químicos carcinógenos están incluidos en el “Grupo I de carcinógenos humanos” por la International Agency for Research on Cancer (IARC) y son : Benceno, cadmio, arsénico, níquel, cromo, 2-naftil-amino, clorovinil, 4 aminobifenil y Berilio. Pero las sustancias cancerígenas del tabaco más potentes son los hidrocarburos aromáticos policíclicos y las nitrosaminas. (12,13,15)

El tabaquismo causa un tercio de las muertes por cáncer (tracto aerodigestivo, esófago, estomago, hígado, riñón, cervix, colorrectal) en los países occidentales. Se estima que el tabaco provoca el 25% de los cánceres en hombres y el 4% en mujeres. Además, es causa del 16% de los canceres en países desarrollados y del 10% en países subdesarrollados. Sin embargo, fumar causa más muertes por patologías cardiovasculares y respiratorias que por cáncer. Por ello, el tabaquismo se considera una epidemia. (14)

2. VARENICLINA

Como hemos mencionado arriba, la vareniclina, comercializada como Champix®, es una droga que contiene tartrato de vareniclina. Es un agonista parcial de los receptores nicotínicos (20).

Los receptores nicotínicos pasan por tres fases:

• Reposo: canal iónico cerrado por ausencia de ligando.
• Activo: la unión del agonista produce la apertura del canal y la correspondiente despolarización.
• Desensibilizado: periodo refractario en el que el canal permanece cerrado aunque haya ligando.

No obstante, cuando hay bajas concentraciones de nicotina, se puede producir el paso directo de estado de reposo a desensibilizado, mientras que, altas dosis de la droga inducen el paso de desensibilizado a activado. 

La vareniclina inhibe competitivamente la unión de nicotina a los receptores. Esta, al unirse, activa los receptores nicotínicos y produce liberación de dopamina, por lo que se produce una sensación placentera similar a la generada por la nicotina, pero mantiene los receptores en estado desensibilizado por más tiempo cuando hay una sobreexposición a la droga. De este modo, se logra reducir la urgencia por fumar, los síntomas de la abstinencia y disminuye la recompensa ante la nicotina porque la vareniclina está bloqueando a los receptores. Además, no altera la farmacodinámica de otros fármacos al no ser metabolizado por el citocromo p450.

Mediante ensayos  in vitro en ratas se descubrió que la vareniclina tiene alta afinidad por los receptores α4β2, pero no por otros receptores nicotínicos. Además mediante ensayos clínicos se verificó su gran efecto contra la abstinencia puntual, comparado con otros fármacos como el bupropión, pero no se observaron resultados homogéneos en cuanto a disminuir la urgencia puntual. Por este motivo, Pfizer comercializó la vareniclina como el principal fármaco para dejar de fumar porque, a pesar de poseer efectos secundarios, como náuseas, no eran suficientes para condicionar su retirada.

2.2 LA CARA OSCURA DE LA VARENICLINA.

Recientemente se ha descubierto que este fármaco posee nitrosaminas (21), en concreto, N-nitroso-vareniclina. Las nitrosaminas son compuestos orgánicos cancerígenos que se forman mediante reacciones químicas entre nitritos con aminas. Son los metabolitos de las nitrosaminas los que interaccionan con el ADN y producen los efectos tóxicos. Las nitrosaminas no solo se encuentran en fármacos sino que también las podemos encontrar en productos de látex, caucho, maquillaje o en los conservantes usados para conservar alimentos cárnicos. Como no podía ser de otra forma, también se encuentran en la nicotina, esta, en concreto origina tanto el carcinógeno más potente, NNK, como el más débil, NNN. Estos compuestos se  han  visto implicados en el desarrollo de distintos cánceres, como el de estómago o faringe, por lo que se ha establecido una cantidad diaria máxima para evitar estos efectos nocivos. Champix® contiene una dosis más alta de lo permitido diariamente. Por ello se decidió retirarlo del mercado.

La cuestión es, ¿qué resulta más cancerígeno, el tabaco per se o el fármaco para dejar de fumar? ¿Merece la pena asumir los riesgos de tomar vareniclina con tal de poner fin a la adicción por la nicotina? Bien pues, en primer lugar debemos comparar la toxicidad de las nitrosaminas producidas por la nicotina con las N-nitroso-vareniclinas del Champix®.Las nitrosaminas de la vareniclina se incluyen según la IARC dentro del grupo II (“Probablemente cancerígeno para los seres humanos”). Mientras que todos los componentes cancerígenos del tabaco se encuentran dentro del grupo 1 (“Cancerígeno para los seres humanos”) (Ver tabla 2). Podemos concluir que el tabaco es más cancerígeno, que la vareniclina en sí (15). Así mismo, la gran efectividad de la vareniclina en lograr el cese del tabaquismo en tiempos desde tres meses a un año (22) marca la diferencia, ya que ningún otro fármaco anterior había logrado tasas del 80% de éxito con efectos secundarios tolerables. Además, se han conseguido resultados similares disminuyendo la dosis del fármaco. En conclusión, el Champix® resulta tan eficaz en la erradicación del tabaquismo, incluso previniendo la recaída (20) (primer fármaco que logra esto), que realmente merece la pena asumir los riesgos de ingerir las nitrosaminas que contiene la vareniclina con tal de dejar de introducir todos los carcinógenos presentes en el tabaco.

Tabla 2. Comparación agentes carcinógenos del tabaco y del fármacos según la IARC. Tabla adaptada de Lista de Clasificaciones de sutancias cancerígenas de la IARC (13, 14)

Dónde se encuentra	Agente carcinógeno	Grupo IARC
Tabaco	4-aminobifenil	I
Tabaco	Arsénico	I
Tabaco	Benceno	I
Tabaco	Berilio	I
Tabaco	Cadmio	I
Tabaco	Cromo y derivados	I
Tabaco	2-naftilamina	I
Tabaco	Níquel	I
Tabaco	Cloruro de vinilo	I
Fármaco	N-nitrosodimetilamina	2A
Fármaco	N-nitrosodietilamina	2A
Fármaco	Ácido N-nitroso-N-metil-4-aminobutírico	No evaluado

3. CITISINA

Actualmente hay en vigor un nuevo fármaco para dejar de fumar, la citisina (23), comercializada como Tabex® o Todacitan®. Es un alcaloide natural derivado de la familia de plantas Fabaceae, en la que se incluyen los géneros Laburnum y Cytisus. Es un tratamiento contra el tabaquismo no solo más efectivo que otros sino también más económico. La citisina, también conocida como sophorina o baptitoxina, actúa, al igual que la vareniclina, es un agonista parcial de los receptores nicotínicos, especialmente el α4β2. Este fármaco, de igual manera que el Champix®, previene la completa activación del sistema nicotínico-dependiente de la liberación de dopamina en el sistema mesolímbico (disminuye el placer generado al fumar) y reduce los principales síntomas de la abstinencia tanto centrales, al aumentar ligeramente la liberación de dopamina en el cerebro, como periféricos, estimulando la liberación de catecolaminas por la glándula suprarrenal, evitando recaídas. 

En definitiva, centrándonos en su modo de acción, la citisina parece ser una sustituta ejemplar de la vareniclina, pero, ¿resulta igual de eficaz? Bien pues, no solo existen estudios que corroboran que esta droga proporciona resultados competentes respecto a la vareniclina sino que, además, resulta extremadamente más productiva al presentar un coste de producción significativamente menor (24). Por lo tanto, podemos concluir que, en efecto, la citisina se lleva el podio de los fármacos contra el tabaquismo.

4. CONCLUSIÓN

Resulta evidente que debemos poner fin al problema del tabaquismo en nuestra sociedad, en vista de la gran cantidad de eventos nocivos que tiene para nuestro organismo al contener potentes carcinógenos. Por ello, en un principio, merecía la pena asumir el riesgo que presentan las N-nitroso-vareniclinas cancerígenas que presenta el Champix®, el fármaco más eficaz que existía hasta la fecha para dejar de fumar. No obstante, con la aparición de la citisina, una droga con un modo de acción idéntico a la vareniclina, que no solo presenta la misma eficacia, sino que también es más barata, el Champix® queda totalmente excluido como tratamiento de elección a la hora de abandonar este hábito nocivo tan socialmente aceptado como es el tabaquismo.

BIBLIOGRAFÍA

1. Fouz Rosón, N. (2016). Impacto del tratamiento con vareniclina a bajas dosis vs estándar, ambas en pautas cortas, en la tasa de abstinencia tabáquica, adherencia al tratamiento y efectos adversos. (Tesis doctoral inédita). Universidad de Sevilla, Sevilla.
2. US FDA. FDA Alerts Health Care Professionals and Patients to a Voluntary Recall of Varenicline (Chantix) to the Warehouse Level. Available online: https://www.fda.gov/drugs/drug-safety-and-availability/fda-alerts-health-care-professionals-and-patients[1]voluntary-recall-varenicline-chantix-warehouse?utm_medium=email&utm_source=govdelivery (accessed on 2 July 2021).
3. Li, K., Ricker, K., Tsai, F. C., Hsieh, C. J., Osborne, G., Sun, M., … & Sandy, M. S. (2021). Riesgos estimados de cáncer asociados con la contaminación por nitrosamina en medicamentos de uso común. Revista internacional de investigación ambiental y salud pública, 18(18), 9465.
4. CHAMPIX (varenicline) — Potential Risk Posed by Long-Term Exposure to Nitrosamine Impurity, N-nitrosovarenicline, Exceeding Acceptable Intake Limit – Canada.ca. (s. f.). Recuperado 7 de octubre de 2022, de https://recalls-rappels.canada.ca/en/alert-recall/champix-varenicline-potential-risk-posed-long-term-exposure-nitrosamine-impurity-n.
5. Instituto Nacional de Estadística. (2020). Determinantes de Salud (Consumo de Tabaco). INE.es. https://www.ine.es/ss/Satellite?L=es_ES&c=INESeccion_C&cid=1259926698156&p=1254735110672&pagename=ProductosYServicios%2FPYSLayout
6. Yildiz, D. (2004). La nicotina, su metabolismo y una visión general de sus efectos biológicos. Toxicon, 43(6), 619-632.2.
7. Nicotine: Uses, Interactions, Mechanism of Action | DrugBank Online. (2022, diciembre). DrugBank. https://go.drugbank.com/drugs/DB00184
8. Treviño, L. J., Fernández, M. T. B., GONZÁLEZ, M. P. G., Martínez, P. A. S., & BOUSOÑO, M. (2004). La nicotina como droga. Monografía Tabaco, 16(suplemento 2), 143.
9. Salas, R., Pieri, F., Fung, B., Dani, J. A., & De Biasi, M. (2003). Respuestas alteradas relacionadas con la ansiedad en ratones mutantes que carecen de la subunidad β4 del receptor nicotínico. Revista de Neurociencia, 23(15), 6255-6263.
10.   al’Absi, M., Amunrud, T., & Wittmers, L. E. (2002). Efectos psicofisiológicos de la abstinencia de nicotina y los desafíos conductuales en fumadores habituales. Farmacología Bioquímica y Comportamiento, 72(3), 707-716.
11.  Sasco, A. J., Secretan, M. B., & Straif, K. (2004). Tabaquismo y cáncer: una breve revisión de la evidencia epidemiológica reciente. Cáncer de pulmón, 45, S3-S9.
12.  Ruiz, A. M., Gómez, I. R., Rubio, C., Revert, C., & Hardisson, A. (2004). Efectos tóxicos del tabaco. Revista de toxicología, 21(2-3), 64-71.
13. Smith CJ, Livingston SD, Doolittle DJ. Una encuesta de literatura internacional de «carcinógenos del Grupo I de la IARC» reportados en el humo del cigarrillo convencional. Alimentos Químicos Toxicol. 1997 Oct-Nov;35(10-11):1107-30. doi: 10.1016/s0278-6915(97)00063-x. PMID: 9463546.
14. Sasco, A. J., Secretan, M. B., & Straif, K. (2004). Tabaquismo y cáncer: una breve revisión de la evidencia epidemiológica reciente. Cáncer de pulmón, 45, S3-S9.
15. Sustancias cancerígenas. (1974). IARC. https://doi.org/10.1111/j.2041-5370.1977.tb01333.x
16. PubChem. (s/f). Nicotine. Nih.gov. Recuperado el 29 de diciembre de 2022, de https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/89594
17. .PDB. (s/f). 6PV7. Receptor nicotínico de acetilcolina alfa3beta4 humano en complejo con nicotina. Banco de Datos de Proteínas. Recuperado el 29 de diciembre de 2022, de https://www.rcsb.org/structure/6PV7.
18. LOS EFECTOS DE LA NICOTINA EN EL CEREBRO. (s/f). Diadmbe.es. Recuperado el 29 de diciembre de 2022, de https://www.diadmbe.es/los-efectos-de-la-nicotina-en-el-cerebro/
19. Pérez-Ríos, M., Schiaffino, A., Montes, A., Fernández, E., López, M. J., Martínez-Sánchez, J. M., Sureda, X., Martínez, C., Fu, M., García Continente, X., Carretero Ares, J. L. y Galán, I. (2020). Mortalidad atribuible al consumo de tabaco en España 2016. Archivos de Bronconeumologia, 56(9), 559–563. https://doi.org/10.1016/j.arbres.2019.11.021
20.  GONZÁLES D, RENNARD SI, NIDES M, ONCKEN C, AZOULAY S, BILLING CB, et al. Vareniclina, un agonista parcial del receptor de acetilcolina de nicotina α4β2 versus bupropión de liberación sostenida y placebo para dejar de fumar. JAMA 2006; 296: 47-55.
21. Schuller HM. Nitrosamines as nicotinic receptor ligands. Life Sci. 2007 May 30;80(24-25):2274-80. doi: 10.1016/j.lfs.2007.03.006. Epub 2007 Mar 19. PMID: 17459420; PMCID: PMC1987356.
22. Fouz Rosón, N. (2016). Impacto del tratamiento con vareniclina a bajas dosis vs estándar, ambas en pautas cortas, en la tasa de abstinencia tabáquica, adherencia al tratamiento y efectos adversos.
23. Cytisine. Uses, Interactions, Mechanism of Action | DrugBank Online. (n.d.). Retrieved December 31, 2022, from https://go.drugbank.com/drugs/DB09028 
24. Leaviss, J., Sullivan, W., Ren, S., Everson-Hock, E., Stevenson, M., Stevens, JW, … y Cantrell, A. (2014). ¿Cuál es la eficacia clínica y la rentabilidad de la citisina en comparación con la vareniclina para dejar de fumar? Una revisión sistemática y evaluación económica. Evaluación de tecnologías sanitarias (Winchester, Inglaterra) , 18 (33), 1-120.
25. Orozco, Á. (2013). Caracterización farmacológica de los efectos del péptido amiloide β sobre los receptores nicotínicos neuronales. Memoria de Tesis UAM. https://repositorio.uam.es/bitstream/handle/10486/14161/66342_orozco%20alarcon%20angela.pdf?sequence=1
26. Zabert, G. (2006). Vareniclina: Nuevo agonista parcial del receptor nicotínico. Revista Argentina de Medicina Respiratoria. https://www.ramr.org/articulos/volumen_6_numero_3/actualizacion/actualizacion_vereniclina.pdf
27. Tabex [Photograph]. Gintarinė Vaistinė. https://quitwithtabex.co.uk/wp-content/uploads/2017/01/tabex-x1.jpg

Laura Saelices y Hortensia Rivera. Grado en Biología Sanitaria, Universidad de Alcalá.

Introducción:

A lo largo de la evolución, muchos organismos marinos han desarrollado numerosos productos químicos con diversos fines, como por ejemplo defensivos, protectores o de comunicación entre ellos. Es por esto que las formas de vida marinas van a ser una fuente de compuestos que podrán ser usados de forma terapéutica, por ejemplo, en el tratamiento de diversos cánceres. Para la investigación de estos fármacos va a ser fundamental la ampliación del conocimiento y conservación de la gran diversidad marina albergada en nuestro planeta.

¿Qué es el cáncer?

El cáncer es una patología biológica y genética de las células que componen los tejidos de nuestros órganos. Este conjunto de enfermedades se producen cuando los estrictos mecanismos de control que posee la célula para realizar diversos procesos como la replicación fallan, dando lugar a un acúmulo de mutaciones en genes encargados de controlar el crecimiento, la proliferación, la división o la muerte celular. (1)

Los genes que van a ser alterados van a ser de tres tipos: 

• Oncogenes: su mutación produce un aumento descontrolado del crecimiento celular
• Genes supresores de tumores: cuya mutación da lugar a división incontrolada
• Genes de reparación de DNA: su mutación provocará acumulación de aberraciones en la estructura del DNA

Los tumores, tanto benignos como malignos, se clasifican dependiendo del tipo de célula que procedan, siendo los mayoritarios los carcinomas de las células epiteliales, los sarcomas de células del músculo, hueso, cartílago y tejido fibroso, y por último las leucemias y linfomas de células hematopoyéticas y del sistema inmune.

Debido a la difusión de los tumores malignos que los hace más resistentes al tratamiento local, las formas de tratarlos van a ser la cirugía, la radioterapia y la quimioterapia, siendo estos tres no excluyentes y frecuentemente usados de forma simultánea o secuencial.

En nuestro caso nos vamos a centrar en la quimioterapia, que es el uso de fármacos para destruir las células cancerosas, concretamente en el uso de sustancias producidas por organismos marinos con este fin.

Mecanismos de acción de los antitumorales de origen marino:

La gran variedad de compuestos químicos encontrados en la fauna marina poseen una amplia heterogeneidad de acción, actuando a muy diferentes niveles. Los principales mecanismos de acción antineoplásicos de estos bioactivos descubiertos son los siguientes:

• Inhibición del proceso de angiogénesis
• Inducción del proceso de muerte celular programada o apoptosis
• Inhibición de proteínas específicamente destinadas a regular el ciclo celular.
• Inactivación de topoisomerasas
• Inhibición de la formación de microtúbulos

(1)

A continuación, veremos más detenidamente alguno de estos mecanismos de actuación centrándonos en tres de estos compuestos antitumorales.

Citarabina:

La citarabina es un análogo de nucleósido de pirimidina sintético, denominado arabinósido de citosina o Ara-C, desarrollado a partir de la espongotimidina, que fue aislada en la demosponja Tectitethya crypta. Este antimetabolito se usa en el tratamiento de leucemia; en concreto se usa en su forma convencional para el tratamiento de leucemia linfocítica aguda, leucemia mieloide aguda y las fases de crisis blástica de la leucemia mieloide crónica y la leucemia meníngea, y en su forma liposomal en el tratamiento de meningitis linfomatosa. (2)

Este agente citotóxico afecta especialmente a las células que se encuentran en fase S del ciclo celular. La citarabina es, por tanto, un antimetabolito análogo de la citidina (nucleósido de citosina con anillo de ribosa), el cual tiene beta-D-arabinosa en lugar de ribosa. Este es convertido en la célula en citarabina trifosfato, que será el metabolito activo, y entonces competirá con la citidina en su incorporación al ADN. La replicación quedará parada debido a que la arabinosa induce una rotación en el ADN, lo que hará que pare el ciclo celular. Además, este compuesto también inhibe la ADN polimerasa alfa y beta, haciendo que descienda la tasa de replicación y de replicación del ADN. (3)

Además, este compuesto ha demostrado tener cierta capacidad antiviral e inmunosupresora, pero esto ha sido sólo demostrado en experimentos in vitro.

Yondelis

Este es el nombre comercial que ha recibido el antitumoral cuyo principio activo es ecteinascidina-743, un alcaloide de tetrahidroisoquinolina marina aislado de Ecteinascidia turbinata.

El mecanismo de acción de este compuesto es bastante novedoso, puesto que se une al surco menor del DNA formando aductos covalentes en la posición N2 de la guanina; esta unión al surco menor permite que el fármaco interactúe con proteínas específicas de las células cancerosas, impidiendo la copia celular y provocando roturas de doble cadena en el ADN (1,4)

Se cree que el fármaco afecta a varios factores de transcripción implicados en la proliferación celular, en particular a través del sistema de reparación por escisión de nucleótidos acoplados a la transcripción. De este modo interfiere con la división celular, los procesos de transcripción genética y la maquinaria de reparación del ADN. 

En concentraciones relativamente altas también puede provocar la desorganización del ensamblaje de microtúbulos y la red de microfilamentos intermedios; provocando primero una pérdida de la organización de los microtúbulos en la porción distal, que continúa con la aparición de microtúbulos colapsados alrededor del núcleo celular.

Así mismo, se ha observado que inhibe la sobreexpresión del gen de resistencia a múltiples fármacos (MDR-1) que es un factor importante responsables de que las células desarrollen resistencia a los fármacos contra el cáncer (4).

En condiciones de laboratorio y concentraciones nanomolares, ET-743 presenta actividad frente a una variedad de líneas celulares de tumores sólidos, incluido el melanoma, tumores de pulmón, ovario y colón; siendo las células en la fase G1 del ciclo celular y las células del sarcoma de tejidos blandos, especialmente sensibles a la muerte inducida por este compuesto. (1)

Actualmente, Yondelis está autorizado para comercializarse como tratamiento para el sarcoma de tejidos blandos avanzado o metastásico y para el tratamiento del cáncer de ovario recurrente platino-sensible en combinación con otro fármaco (DOXIL/Caelyx). También se están llevando a cabo ensayos en fase II para cáncer de mama, cáncer de próstata y para tumores pediátricos.  (1)

Zalypsis:

Zalypsis (PM00104) es un alcaloide sintético relacionado con el compuesto natural marino Jorumycina, del molusco Jorunna funebris, y con la familia de las Renieramycinas, de las esponjas Neopetrosia. El mecanismo de acción de este citotóxico es multifactorial e implica tanto el bloqueo del ciclo celular como la estimulación de diferentes cascadas apoptóticas. (5)

Este compuesto utiliza su grupo carbinolamina para unirse al surco menor del ADN mediante unión covalente a restos de guanina en tripletes. Esta interacción da lugar a un aducto que inhibe las fases más tempranas de la transcripción y puede dar lugar a double-stranded breaks. Debido a esto va a detener las células en la fase S. (5,6)

Además, como ya hemos comentado, Zalypsis también va a estar relacionado con algunas rutas apoptóticas, lo cual está probablemente relacionado con los daños en el ADN que provoca. Así, está relacionado con activación de cascadas dependientes de caspasas como algunas que incluyen a la enzima PARP y otras que conducen a la activación de p53. (6)

En numerosos estudios preclínicos ha demostrado una fuerte actividad contra el cáncer de mama, de próstata, gástrico y renal. Además, actualmente está en fase II en mieloma múltiple, vejiga y sarcoma de Ewing. (1)

Producción sostenible de recursos marinos

Todos estos compuestos poseen un enorme potencial económico; sin embargo aparecen en los organismos en cantidades muy escasas, lo que requiere el desarrollo de métodos de producción que aseguren el adecuado suministro y comercialización del producto sin alterar las poblaciones y ecosistemas.

Estas técnicas de producción deben ser adecuadas para cada caso, basándonos en una serie de factores como la fuente del compuesto, complejidad de la molécula, abundancia del organismo en la naturaleza, condiciones de crecimiento, etc.

Variación intraespecífica de la actividad:

Los compuestos de los que hemos estado hablando tienen una gran variabilidad tanto entre especies como dentro de un solo organismo. La biosíntesis de estos productos en los organismos en los que son producidos está muy influenciada por factores tanto externos, condiciones ambientales o presencia de depredadores, como internos, estado de desarrollo o la masa corporal. Lo que produce está variabilidad no está del todo claro pero el mayor candidato es la heterogeneidad ambiental, es decir, el contenido químico de las especies depende estrechamente de dónde y cuándo es recolectado el organismo. Por esto, es posible que se encuentren metabolitos nuevos en especies ya investigadas si las condiciones de cultivo son diferentes. (1)

Conclusiones:

Como hemos visto en los animales marinos podemos encontrar una gran cantidad de metabolitos que pueden ser de gran utilidad para la cura de enfermedades tan importantes como el cáncer. Es por esto que es importante conocer en profundidad la biodiversidad marina, además de otras razones como la conservación e investigación del potencial genético.

Como conclusión, es muy posible que, bajo el mar, muchos animales marinos tengan ya solucionados problemas que nosotros seguimos intentando resolver.

Bibliografía:

(1) Navia, A. J. L., & San Sebastián, M. M. (2015). Drogas marinas: los animales marinos como fuentes de compuestos antitumorales. AmbioCiencias: revista de divulgación, (13), 35-51.

(2) U.S. National Library of Medicine. (n.d.). Cytarabine. National Center for Biotechnology Information. PubChem Compound Database. Retrieved January 4, 2023, from https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/6253

(3) Betcher, D. L., & Burnham, N. (1990). Cytarabine. Journal of Pediatric Oncology Nursing, 7(4), 154-157.

(4) Trabectedin: Uses, Interactions, Mechanism of Action | DrugBank Online. (s. f.). DrugBank. https://go.drugbank.com/drugs/DB05109

(5) Petek, B. J., & Jones, R. L. (2014). PM00104 (Zalypsis®): A marine derived alkylating agent. Molecules, 19(8), 12328-12335.

(6) Ocio, E. M., Maiso, P., Chen, X., Garayoa, M., Álvarez-Fernández, S., San-Segundo, L., … & Pandiella, A. (2009). Zalypsis: a novel marine-derived compound with potent antimyeloma activity that reveals high sensitivity of malignant plasma cells to DNA double-strand breaks. Blood, The Journal of the American Society of Hematology, 113(16), 3781-3791.

Por Andrea Rufat Verdú y Ana Verdugo Abril. Grado en Biología Sanitaria, Universidad de Alcalá

1. Alzheimer y su histopatología

2. Intervenciones terapéuticas

Los tratamientos disponibles hasta el momento para la EA pueden lograr una mejoría sintomática y en la calidad de vida de los pacientes, pero ninguno consigue revertir, frenar o curar la fatal progresión de la enfermedad [4].

2.1 Tratamientos farmacológicos

2.2 Otros remedios: antioxidantes, antiinflamatorios…

2.3 Inmunoterapias

3. Conclusiones

• Es imprescindible el estudio de la neuropatología del Alzheimer con el fin de valorar posibles dianas farmacológicas que nos permitan desarrollar futuros fármacos eficaces contra la enfermedad.

• A día de hoy no se conoce ningún fármaco aprobado capaz de mejorar la EA al 100%. Sin embargo, muchos pueden retrasar el progreso de la enfermedad, como lo son aquellos aprobados por la FDA (U.S Food and Drug Administration). Incluyendo en este grupo al Lecanemab como el último fármaco aprobado por dicha organización, capaz de reducir hasta un 27% el empeoramiento de la enfermedad del Alzheimer.

• La EA no se trata únicamente con la administración de medicinas, sino que también es importante que las personas que la padezcan adopten en su vida cotidiana hábitos saludables, como una dieta mediterránea o la incorporación de especias como la cúrcuma gracias a los efectos de la curcumina. Porque pese a que no tengan un gran efecto sobre el progreso de la enfermedad, son capaces de colaborar en su mejoría.

• La histopatología de la enfermedad de Alzheimer se debe principalmente a la formación de placas amiloides y ovillos neurofibrilares, los cuales son las principales dianas de los tratamientos de esta enfermedad. Sin embargo, la patogénesis de la EA también puede ser tratada consiguiendo un aumento de acetilcolina, disminuyendo el exceso de glutamato y fomentando la actividad antiinflamatoria de la microglía y suprimiendo la proinflamatoria.

• Cabe destacar que la inmunoterapia actualmente está en pleno desarrollo como una de las formas más efectivas para conseguir un tratamiento para la cura del Alzheimer. Por otro lado, es necesario seguir con la investigación en este campo ya que muchos de los anticuerpos monoclonales y vacunas que se han conseguido han fracasado en sus últimas fases de ensayo.

• No solo es necesario encontrar un buen tratamiento para la EA, sino que también hay que seguir investigando para contar con un diagnóstico temprano, ya que estos fármacos resultan más efectivos con una temprana administración.

4. Bibliografía