COMPLEJO II DE LA CADENA DE TRANSPORTE DE ELECTRONES: SUCCINATO DESHIDROGENASA

Por Laura Broncano y Aitana Córdoba,

Biología Sanitaria, UAH

La célula es una unidad activa y dinámica. En ella, se llevan a cabo diversas reacciones y fenómenos de transporte conocidos como metabolismo. Muchos de estos procesos requieren energía que la propia célula genera y, en muchos casos, viene dada en forma de ATP. Para obtenerlo, intervienen diversas reacciones como la glucólisis, el ciclo de Krebs o la cadena transportadora de electrones mitocondrial. Éstas se encuentran relacionadas y conectadas entre sí y, en los dos últimos casos, destaca como enlace la succinato deshidrogenasa, un complejo proteico presente en la membrana interna de las mitocondrias. 

Representación de la cadena de transporte de electrones. De izquierda a derecha, encontramos complejo I, complejo II, complejo III, complejo IV y ATP sintasa. Todos (excepto el complejo II) bombean protones desde la matriz mitocondrial al espacio intermembrana. El flujo de electrones aparece representado como una línea discontinua roja. http://www.neurowikia.es/content/caracter%C3%ADsticas-de-la-cadena-respiratoria

PAPEL BIOLÓGICO

El succinato deshidrogenasa, también conocido como Complejo II o succinato ubiquinona oxidoreductasa (SQR), es un complejo proteico que participa tanto en el ciclo de Krebs como en la cadena de transporte de electrones. Ésta lleva a cabo dos reacciones principales. Por un lado, provoca la oxidación del succinato a fumarato, cediéndose electrones, y la reducción de ubiquinona a ubiquinol, aceptando los electrones anteriormente liberados. De esta forma, ambos procesos se encuentran íntimamente relacionados, interviniendo el primero en el ciclo de Krebs y el segundo en la cadena transportadora de electrones.

Reacciones redox del succinato deshidrogenasa. Transferencia de electrones a través de grupos Fe/S. Oxidación del succinato a fumarato para reducción final del ubiquinona a ubiquinol. https://biomodel.uah.es/metab/mitoc/mitoE_cII.htm

ESTRUCTURA Y MECANISMO

ESTRUCTURA

La succinato deshidrogenasa está formada por 4 subunidades cuya secuencia de aminoácidos está codificada únicamente por el genoma nuclear, al contrario del resto de complejos que, como mínimo tienen alguna de sus estructuras codificadas por el genoma mitocondrial. Además, también destaca por ser el único complejo de la cadena que no transporta protones al espacio intermembrana de la mitocondria.

La SDH (succinato deshidrogenasa) está constituida por una región hidrofílica formada por dos subunidades (Sdh1 y Sdh2 para levaduras y SdhA y SdhB para mamíferos) que se encuentra en contacto con la matriz mitocondrial y otra región hidrofóbica que se ancla a la membrana interna (Sdh3 y Sdh4 para levaduras y SdhC y SdhD para mamíferos).

Representación del complejo II con sus subunidades. En azul SdhA, en rojo SdhB, en verde SdhC y en amarillo SdhD. Imagen original creada con ChimeraX a partir de PDB ID: 1NEK.

En la región hidrofílica se localiza el centro activo, por lo que será en este lugar donde se produzcan las reacciones redox y con ello la transferencia de electores al sustrato correspondiente, en este caso, la ubiquinona.

Representación en azul de las regiones hidrofílicas y en amarillo de las regiones hidrofóbicas del succinato deshidrogenasa. La zona inferior (más azul, más hidrofílica, se encontrará en contacto con la matriz) corresponderá con las subunidades SdhA y SdhB. La zona superior (más amarilla e hidrofóbica estará anclada a la membrana interna mitocondrial) y corresponderá con las subunidades SdhC y SdhD. Imagen original creada con ChimeraX a partir de PDB ID: 1NEK.

En SdhA se encuentra el sitio de unión del succinato, además del cofactor FAD unido por enlaces covalentes. En SdhB encontramos 3 centros Fe/S, uno próximo al FAD (2Fe/2S) y los otros dos a continuación (4Fe/4S y 3Fe/4S). Cabe destacar que esta última subunidad forma el nexo de unión entre SdhA y SdhC. Si no existiera esta unión, tampoco se daría ningún dímero catalítico libre (SdhA-SdhB) que pueda realizar su función por sí mismo. En E.Coli por el contrario, sí que se forma un dímero funcional pero el aceptor final de electrones no es la ubiquinona. 

Por otro lado, la zona o dominio de anclaje a la membrana está formado por dos subunidades (SdhC y SdhD) que contiene un grupo hemo b. También consta de dos sitios de unión de ubiquinona, uno de alta afinidad (QP-proximal) más cercano a la matriz mitocondrial, y otro de baja afinidad (QD-distal), más cercano al espacio intermembrana.

En azul claro, los centros Fe/S. De arriba a abajo, encontramos 3Fe/4S, 4Fe/4S y 2Fe/2S. Imagen original creada con ChimeraX a partir de PDB ID: 1NEK.

En morado grupo hemo b con un átomo de hierro central. Imagen original creada con ChimeraX a partir de PDB ID: 1NEK.

Imagen global del complejo con sus elementos más importantes. Imagen original creada con ChimeraX a partir de PDB ID: 1NEK.

MECANISMO

La reacción comienza con la unión del succinato a SdhA que se encuentra abierta a la entrada de nuevos ligandos. Tras la unión, se cierra y el succinato se aproxima al cofactor FAD donde se producirá la oxidación del sustrato al mismo tiempo que se reduce el FAD. Éste último adquiere dos electrones transformándose en FADH2. Estos electrones serán transportados en dos pasos por los centros Fe/S (solo pueden llevar 1 electrón a la vez).

Por otro lado, se produce la reducción de la ubiquinona. Ésta se une al sitio QP, al que llegan escalonadamente los dos electrones generados anteriormente. De esta forma, con la unión del primer electrón a la ubiquinona, se forma la semiquinona reducida parcialmente. El sitio QP estabiliza esta forma permitiendo la reducción completa con el último electrón formando finalmente ubiquinol.

Representación de la estructura y funcionamiento del complejo II. Las flechas rojas indican el flujo de electrones entre las subunidades. https://biomodel.uah.es/metab/mitoc/mitoE_cII.htm

El grupo hemo se encuentra asociado a SdhC y SdhD, y lo podemos encontrar en mamíferos, levaduras y E.coli, aunque sus propiedades pueden variar entre éstos. Sin embargo, su papel sigue sin estar claro ya que su eficiencia no es fundamental para la catálisis. No es esencial para la reducción de la ubiquinona pero ayuda a la transferencia de electrones al sitio distal QD.

PAPEL BIOMÉDICO Y AMBIENTAL

  • Se ha descubierto que, gracias al efecto inhibidor de sustancias como el tiabendazol (fungicida) que bloquea el sitio de unión de la ubiquinona, se pueden utilizar como tratamiento contra infecciones por nematodos o para el almacenamiento de frutos, ya que se altera tanto el ciclo de Krebs como la cadena de transporte de electrones.
  • En ocasiones por alteraciones, los centros redox pueden generar especies reactivas de oxígeno al no estabilizar completamente la semiquinona. Estas alteraciones pueden estar producidas por mutaciones en aminoácidos de los sitios de unión de la ubiquinona. El exceso de estas especies reactivas de oxígeno provocan un desequilibrio y estrés oxidativo, dando lugar a diversas patologías, ya que se ven afectados irreversiblemente lípidos, ácidos nucleicos y proteínas. En concreto, se han asociado con enfermedades neurodegenerativas y cáncer. Muchos estudios se centran en la investigación de estas alteraciones con el objetivo de desarrollar un tratamiento.

REFERENCIAS

  • Carvajal Carvajal, C. (2019). Especies reactivas del oxígeno: formación, función y estrés oxidativo. Medicina Legal de Costa Rica, 36(1), 91-100.
  • National Library Medicine. National Center for Biotechnology Information. Succinate Dehydrogenase—Assembly, Regulation and Role in Human Disease: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2874626/
  • Paz Gutiérrez, J. D. (2022). Generación de un modelo celular para la caracterización funcional de mutaciones en la succinato deshidrogenasa asociadas a cáncer ya enfermedades neurodegenerativas.
  • UCSF ChimeraX: Structure visualization for researchers, educators, and developers. Pettersen EF, Goddard TD, Huang CC, Meng EC, Couch GS, Croll TI, Morris JH, Ferrin TE. Protein Sci. 2021 Jan;30(1):70-82.
  • Yankovskaya, V., Horsefield, R., Tornroth, S., Luna-Chavez, C., Miyoshi, H., Leger, C., Byrne, B., Cecchini, G., Iwata, S. (2003) Architecture of succinate dehydrogenase and reactive oxygen species generation Science 299: 700-704 doi: 10.1126/science.1079605
  • Zhou, Q., Zhai, Y., Lou, J., Liu, M., Pang, X., Sun, F. (2011) Thiabendazole inhibits ubiquinone reduction activity of mitochondrial respiratory complex II via a water molecule mediated binding feature Protein Cell 2: 531-542 doi: 10.1007/s13238-011-1079-1