El enemigo de tus vacaciones tropicales: el cólera y su toxina

Marcos Lorenzo Hernández y María Dolores Moreno Domingo

El cólera es una enfermedad que predomina en lugares con falta de acceso a saneamiento y agua potable. Está caracterizada por diarrea abundante y acuosa o incluso por vómitos, lo que conduce a la deshidratación y a la pérdida masiva de electrolitos.

Esta enfermedad está causada por una infección intestinal de Vibrio cholerae: la bacteria que sintetiza la toxina del cólera. Estos bacilos gramnegativos son poseedores de una capa delgada de peptidoglucano, pero también de una membrana lipídica externa. Además, son móviles, gracias a su flagelo polar.

Debido a las complicaciones que pueden derivar de padecer esta afección, ha sido esencial descubrir las bases y aspectos tanto celulares como bioquímicos implicados para poder comprender y actuar ante esta enfermedad.

Estructura de la tóxina del cólera

La toxina del cólera es una proteína conformada por dos subunidades, A y B, las cuales son sintetizadas por separado para su posterior ensamblaje, siendo activa únicamente en el exterior para que no afecte a la propia bacteria.

Subunidad B

Compuesta por 5 monómeros idénticos, realiza la función de fijación e interacción con la membrana celular. Conforma un anillo pentamérico que rodea a uno de los componentes de la subunidad A, el cual está insertado en el centro. La subunidad B por sí sola no causa ninguna alteración bioquímica ni implica ningún problema para las células. No obstante, posee un sitio de unión mediante el cual es capaz de interactuar específicamente con el gangliósido GM1 (glucolípido complejo) de la membrana de las células epiteliales, concretamente las del intestino delgado. Es por ello que podemos afirmar que el componente B actúa como ligando de este glucolípido y permitirá la entrada del componente tóxico de la toxina al interior celular.

Subunidad A

Está formado por dos componentes (A1 y A2), cuyas cadenas peptídicas se unen mediante un puente disulfuro, el cuál dejará de realizar su función en cuanto comience a actuar la toxina. Es la subunidad más compleja debido a que es la encargada de otorgar el carácter tóxico a la toxina.

Modo de acción

En cuanto la toxina se une a GM1 mediante la subunidad B, A1 se desprende del resto de la estructura para ingresar a la célula. Tras esto la subunidad tóxica se asocia a la proteína ARF y forma un complejo esencial para el funcionamiento de la toxina. 

Las ARF (factor de ADP-ribosilación) son proteínas de la familia de las GTPasas que están involucradas en el transporte vesicular (forman parte de la cubierta de COP I, un complejo multiproteico capaz de constituir una cubierta que recubre y da forma a vesículas en la célula).

Gracias a este complejo se catalizará la obtención de ADP-ribosa a partir de NAD+ (nicotinamida adenina dinucleótido), que servirá para alterar el funcionamiento de la proteína G (encargada de actuar como transportador de la información desde la membrana plasmática hasta los llamados “segundos mensajeros”).

Al unirse la ADP-ribosa a la subunidad α (alfa) de la proteína G, esta no es capaz de realizar la hidrólisis de GTP, por lo que estará de forma permanente activada. 

La activación continua de esta proteína al mismo tiempo provocará que la enzima adenil ciclasa, presente en la membrana plasmática de la célula, también se encuentre activa, transformando ATP en AMPc (adenosín monofosfato cíclico) de forma permanente. Por tanto, este nucleótido alcanzará altas concentraciones.

Debido a que este actúa como “segundo mensajero”, mantendrá a PKA (proteína quinasa A) activa, que es la encargada de fosforilar los canales iónicos para su cambio de conformación y su apertura. Al estar PKA continuamente fosforilando los canales y los transportadores a lo largo de toda la membrana plasmática, estos se abrirán de forma masiva, liberando así electrolitos y otras moléculas a luz del intestino delgado, los cuales son esenciales para el correcto funcionamiento del organismo.

Entre los electrolitos liberados en grandes concentraciones al exterior celular encontramos algunos como K+ (ion potasio), Cl- (cloruro), Na+ (ion sodio); o también moléculas esenciales para el metabolismo celular y el correcto funcionamiento de la célula como el agua (H2O) o el bicarbonato (HCO3-).

Conclusiones

Todas este mecanismo complejo de la toxina del cólera descrito anteriormente se manifiesta en síntomas como el desequilibrio electrolítico (pérdida de iones esenciales), la deshidratación (excreción masiva de agua de las células epiteliales del intestino delgado, que provocan diarrea abundante y acuosa), o la acidosis metabólica (debido a la escasez de bicarbonato en las células, que es usado como tampón o “buffer” para neutralizar una gran variedad de metabolitos ácidos).

Como hemos observado, la toxina del cólera no provoca ningún tipo de inflamación, ni de necrosis, entre otros; por lo que reponer el agua y estos electrolitos perdidos es sencillo pero al mismo tiempo primordial a la hora de llevar a cabo el correspondiente tratamiento clínico de la enfermedad.

Algunas complicaciones mayores que pueden tener lugar en casos muy graves son: cálculos renales, interferencia en la actividad del corazón o músculos debido a niveles muy bajos de potasio o incluso shock hipovolémico (incapacidad del corazón para bombear sangre a todas las partes del cuerpo). 

Debido a que el cólera es frecuente en países tropicales o en vías de desarrollo, se han llevado a cabo vacunas contra esta enfermedad. Estas consisten en varias cepas (no todas) de bacterias inactivadas de Vibrio cholerae. Su eficacia no es muy alta ni tampoco es duradera, aunque parece proteger parcialmente frente a otros tipos de diarrea del viajero.

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