El ibuprofeno, ¿deja de hacer efecto cuando se toma en exceso?
Blanca Fernández, Cristina Exojo y Sergio García, 3º Biología Sanitaria, Universidad de Alcalá (UAH).
Introducción
El ibuprofeno es uno de los medicamentos más tomados hoy en día. Su uso está muy normalizado pero tiene muchas otras funciones además de las que más se conocen por la población.
Desde siempre hemos escuchado que el ibuprofeno solo se debe de tomar si de verdad se necesita, y no tomarlo en exceso, ya que el cuerpo se acostumbraría a esa dosis y la vuelta a la dosis normal no produciría ningún tipo de efecto, pero, ¿es esto realmente cierto?
¿Qué es el ibuprofeno?
Para entrar un poco en contexto, el ibuprofeno es un fármaco antiinflamatorio no esteroideo (AINE’s) que deriva del ácido propiónico.
Su fórmula química es el ácido 2-(4-isobutilfenil) propiónico, es decir, C13H18O2. Presenta una estructura molecular que se puede ver representada en la figura 1.
Figura 1
Función
El exacto mecanismo de acción del ibuprofeno es desconocido, pero se considera como un inhibidor no selectivo de la ciclooxigenasa. Las ciclooxigenasas son enzimas productoras de prostaglandinas (mediadoras del dolor y de la fiebre) y de tromboxanos (estimuladores de la coagulación de la sangre).
Hay dos tipos de ciclooxigenasas, por lo que al no ser selectivo, inhibirá indistintamente a ambas.
- COX-1: desempeña su función en procesos fisiológicos, por lo que su inhibición producirá los efectos secundarios del ibuprofeno (la ulceración gástrica).
- COX-2: participa en los procesos de inflamación, dolor y fiebre.
Se podría resumir en este esquema:
Tiene 3 funciones principales:
- Antiinflamatoria: disminuye la síntesis de prostaglandinas implicadas en los procesos de inflamación, y la migración leucocitaria a las áreas inflamadas.
- Antipirética: las prostaglandinas son las principales mediadoras de la fiebre en el hipotálamo. Es por ello por lo que al inhibir su síntesis, se produce el efecto antipirético.
- Analgésico: actualmente se encuentra en estudio, pero es posible que el efecto analgésico se deba al favorecimiento de la síntesis de cannabinoides endógenos y su acción en los receptores NMDA, por lo que afectaría a la transmisión del dolor en las regiones periféricas y en el sistema nervioso central.
Prostaglandinas y COX
Las prostaglandinas se forman a partir de la acción de ciclooxigenasas (COX) mediante la oxidación del ácido araquidónico, que a su vez se obtiene gracias a la acción de la fosfolipasa A2 sobre fosfolípidos. Son las encargadas de mantener la homeostasis en diferentes órganos y se relacionan con procesos fisiológicos como el dolor, la inflamación, el sueño y el desarrollo de neoplasias.
El ibuprofeno y antiinflamatorios no esteroides (AINES) interfieren con la acción de las ciclooxigenasas. Encontramos dos isoformas de la COX, ambas muy similares entre sí, con una estructura proteica similar, pero con diferente afinidad por el sustrato. Se encuentran en diferentes lugares del cuerpo; COX1 en el citoplasma o cerca del retículo y COX2 en la membrana del núcleo o en la zona perinuclear.
Además de las diferencias génicas de distribución, regulación, expresión y estructura, ambas enzimas se activan por diferente estímulo, la unión al sustrato es diferente y se acoplan a diferentes fosfolipasas A2.
- La enzima COX-1 es una enzima constitutiva que da lugar a prostanoides como el tromboxano A2, prostaglandina E2 y prostaglandina F2 y regula la protección gastrointestinal, la hemodinámica renal y la función plaquetaria.
- La enzima COX-2 es inducible, aumenta su concentración ante determinadas sustancias en el medio. Aumenta su actividad catalítica y la velocidad de las reacciones que catalizan; esta enzima da lugar a las prostaglandinas que promueven el proceso inflamatorio.
Estructuralmente la COX-1 y la COX-2 son parecidas, pero el sitio de unión para el ácido araquidónico en la COX-2 tiene un canal más amplio en el que pueden entrar AINES más grandes que no entrarían en el canal de la COX-1.
El consumo de antiinflamatorios no esteroides (AINE) como el ibuprofeno es generalizado, se usan por sus propiedades antiinflamatorias, analgésicas y antipiréticas, así como por sus efectos beneficiosos cardiovasculares y anticancerígenos. Su consumo se ve limitado por los efectos secundarios que causa en el sistema gastrointestinal (hiperacidez, dispepsia, úlceras…) y renal (disfunción del glomérulo, retención de sal…) debidos principalmente a la inhibición de COX1.
Teniendo en cuenta sus propiedades, se ha tratado de desarrollar fármacos que inhiban selectivamente la COX-2, consiguiendo así disminuir dichos efectos secundarios, pero no se ha conseguido que sean tan eficaces para combatir la inflamación y la hiperalgesia como los AINE convencionales.
Metabolismo del ibuprofeno
La mejor vía de administración del ibuprofeno es la oral, alcanzará su máxima concentración tras 1-2 horas de la toma y será metabolizado en el hígado y excretado por el riñón.
Según se absorbe, gracias a la actividad de la alfa-metilacil-CoA racemasa, se va a producir una conversión enantiomérica del enantiómero R a su forma más activa, el enantiómero S. Tras esto, en el hígado será metabolizado mediante 2 fases.
Fase 1: se produce la hidroxilación de las cadenas de isobutilo, formando el 3-hidroxi-ibuprofeno. Después tiene lugar la oxidación para formar el 2-carboxi-ibuprofeno. Estas reacciones de oxidación las lleva a cabo diferentes isoformas del citocromo P450, como la CYP 2C9
Fase 2: los metabolitos oxidativos van a ser conjugados con ácido glucurónico para su excreción.
La excreción del ibuprofeno se va a dar vía urinaria y biliar. 24 horas tras la última dosis tomada, se va a eliminar el 99% de la dosis administrada, por vía urinaria. Sin embargo, la excreción biliar del fármaco alterado y de los metabolitos activos representa el 1% restante de la dosis administrada.
Posibles problemas y enfermedades
Aunque el ibuprofeno es uno de los medicamentos más utilizados en nuestro día a día, debemos tener en cuenta que también, que su uso excesivo, puede causar efectos adversos.
Entre los problemas tenemos:
-Problemas gastrointestinales: el ibuprofeno produce erosiones y úlceras en la mucosa lesiones del interior del tubo digestivo, provocando erosiones y úlceras.
-Problemas cardiovasculares: estudios confirman que el uso de ibuprofeno en dosis altas, esta asociado a un mayor riesgo de ataques cardíacos y accidentes cerebrovasculares. Sin embargo, el riesgo es similar al observado con otros antiinflamatorios no esteroides (AINE), incluidos el diclofenaco.
-Aumento del riesgo de trombosis arterial: un consumo excesivo de ibuprofeno aumenta significativamente el riesgo de trombosis por coágulos de sangre
-Puede disminuir la producción de testosterona: el consumo excesivo de ibuprofeno puede repercutir en la salud reproductiva del hombre. Según estudios recientes, una dosis de 1.200 miligramos al día de ibuprofeno durante seis semanas, puede alterar la fisiología testicular.
-Aumento del dolor de cabeza: Hace unos años, ciertos estudios recomendaban restringir el uso de analgésicos, como el ibuprofeno, para aliviar el dolor de cabeza tras detectar que muchas personas pueden sufrir este tipo de dolencia debido a un consumo excesivo de estos medicamentos. En concreto, cuando se usan más de 15 días al mes.
Personas que padecen asma, alergias ,embarazadas, en periodo de lactancia o con problemas cardiacos deben tener especial precaución con el consumo de estos medicamentos.
Hay dosis de 600mg y 400mg, pero para evitar problemas en adultos la dosis es de 400mg cada seis u ocho horas, sin llegar a superar los 2.400 miligramos al día (para evitar en mayor medida los posibles efectos secundarios). A partir de los 12 años pueden usar la misma dosis (400mg) pero sin superar los 1.200 mg diarios.
Estudios e investigaciones
Estudios realizados sobre el ictus isquémico
Anthony P. Kent, de la Yale New Haven Health, de Bridgeport (Connecticut, Estados Unidos), publicó un estudio en el Journal of the American College of Cardiology. 18.000 pacientes participaron en el estudio, de los cuales se tomó una subpoblación de unas 2.200 personas.
Estos participantes tuvieron tasas significativamente mayores de sangrado (5,4% frente a 3,2%), el riesgo de ictus isquémico fue significativamente más elevado, mientras que el ictus hemorrágico fue similar.
Investigación realizada sobre la fertilidad en hombres
En enero de 2018, se realizó una investigación por el Instituto de la Salud y de la Investigación Médica (Inserm) de Francia, concluía que si el ibuprofeno se toma en dosis importantes y durante una periodo prolongado, puede reducir la fertilidad de los hombres.
La muestra del estudio fue de 31 jóvenes deportistas de 18 a 35 años. Tras la toma de ibuprofeno de estos pacientes, se elevaron muchos los niveles de la hormona hipofisaria, que tiene un papel clave en el control de la producción de testosterona. Por lo que se observó que tomar dosis de 1.200mg de ibuprofeno al día durante 6 semanas causa en los hombres efectos endocrinos severos que conducen a hipogonadismo compensado, asociado a riesgos para la salud reproductiva.
Conclusión
Hoy en día no está demostrado que consumir una dosis elevada de ibuprofeno (dentro de los niveles normales) impida poder volver a dosis más bajas en un futuro y que el medicamento pueda producir el efecto esperado.
Es importante nunca consumir dosis mayores de las recomendadas ya que esto podría producir serios problemas de salud.
Bibliografía:
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