ENFERMEDAD DE HUNTINGTON
María Teresa Larriba González y Natalia Guío Marugán
Grado en biología sanitaria, Universidad de Alcalá de Henares
INTRODUCCIÓN
La enfermedad de Huntington es una enfermedad neurodegenerativa, progresiva y mortal, causada por la repetición ininterrumpida de las bases CAG en el gen HTT, lo que provoca un alargamiento de poliglutamina anormal en la proteína Huntingtina.
Esta enfermedad ha servido como base para estudiar otros trastornos neurodegenerativos, que tienen en común el agregado anormal de proteínas, efectos tóxicos en las células y neuroinflamación.
La neurodegeneración de los individuos aparece antes de la aparición de los síntomas y se caracteriza por cambios cognitivos, motores y psicológicos.
Actualmente, a partir de la patogenicidad, se están estudiando posibles tratamientos tanto para frenar la enfermedad como para retrasarla o prevenirla, ya que todavía no existe ninguna cura.
GEN HTT
La enfermedad de Huntington es una enfermedad hereditaria originada por la mutación de un gen situado en el cromosoma 4 que está presente en todas las células del cuerpo. Este gen será el que codifique una proteína llamada Huntingtina (HTT). Por lo tanto, el Huntington es una enfermedad neurodegenerativa causada por una mutación en el gen que codifica la proteína huntingtina.
Esta mutación consiste en una repetición ininterrumpida de las bases CAG, que se traduce en el mal plegamiento de la proteína Huntingtina, originando así la enfermedad de Huntington.
En las personas con esta enfermedad, el codón CAG, que es el responsable de formar el aminoácido glutamina, está repetido de 36-120 veces.
Fotografía 1. El exceso de repeticiones del segmento CAG conduce a la producción de una versión anormalmente larga de la proteína Huntingtina. Roche Farma, S.A. (2021). Enfermedad de Huntington- Información básica [Fotografía]. Roche Pacientes. Disponible en https://rochepacientes.es/enfermedad-huntington/causas.html.
PROTEÍNA
Como consecuencia de las repeticiones del trinucleótido CAG en el gen HTT, se produce un estiramiento de poliglutamina en la proteína huntingtina. Esta proteína tiene muchas secuencias consenso llamadas HEAT que son importantes para la interacción con otras proteínas. Estos motivos HEAT provocan que se forme una súper hélice hidrofóbica, la cual protege a la proteína de posibles escisiones.
Están presentes en proteínas encargadas del transporte intracelular y son posibles responsables de provocar el apilamiento de la huntingtina en la formación de complejos proteicos. Además de intervenir en el tráfico intracelular, es necesaria para la formación de sinapsis excitatorias.
La Huntingtina se expresa en altos niveles en las neuronas del SNC donde parece localizarse en el citoplasma y estar asociadas a membranas vesiculares.
Fotografía 2. Estructura de la proteína. Swaminathan, J. Personal del MSD del Instituto Europeo de Bioinformática. (23 de marzo de 2010). Estructura de la proteína 3D en cristalografía [Fotografía]. Protein Data Bank in Europe. Disponible en http://www.ebi.ac.uk/pdbe-srv/view/entry/3io4/summary.
ENFERMEDAD
Esta enfermedad es del tipo hereditaria autosómica dominante y depende de la edad, y de la repetición de los trinucleótidos CAG.
Cuanto más larga sea esta repetición, mayor es la posibilidad de padecer esta enfermedad. De hecho, una repetición de 40 o más veces de los trinucleótidos CAG provoca la enfermedad en personas mayores de 65 años. Esta longitud está afectada por las mutaciones y el ambiente.
La prevalencia es de 4 a 10 personas por cada 100.000 habitantes en los países occidentales.
La edad media es de 40 años, con una mortalidad a los 15-20 años desde la aparición de la enfermedad.
Fotografía 3. Más de 40 repeticiones CAG en la proteína huntingtina mutada. European Huntington’s Disease Network. (2021). About Huntington’s Disease [Fotografía]. EHDN 2016. Disponible en http://www.ehdn.org/es/about-hd/#inheritance.
PATOGÉNESIS
Las repeticiones del trinucleótido CAG llevan a que las hebras de poliglutamina formen una lámina beta que se mantiene unida mediante enlaces de hidrógeno, formando de esta manera los agregados anormales que se acumulan en el cerebro. Estos agregados se pueden transmitir de una célula a otra, como los priones. La pérdida de funcionalidad de proteínas que forman parte de estos agregados producen un efecto deletéreo, que lleva a la neurodegeneración.
Estos agregados se producen en el núcleo neuronal, pero también pueden aparecer en el citoplasma, dendritas y en la terminal axónica. Las células gliales también contribuyen a la enfermedad de Huntington ya que muchos de estos agregados también actúan sobre ellas.
La huntingtina se puede dividir en fragmentos tóxicos y la acumulación de estos fragmentos es característica también de esta enfermedad.
Otro argumento es que el número de poliglutaminas está correlacionado con la tasa de agregación y con la aparición de la enfermedad. Esto sugiere que haya un vínculo directo entre la agregación y la toxicidad celular. Las poliglutaminas expandidas pueden interferir con regiones ricas en glutamina presentes en los dominios de muchos factores de transcripción. De hecho, la huntingtina mutante interactúa con reguladores de la transcripción lo que lleva a su interrupción.
Las neuronas se ven comprometidas debido a la disminución de la transcripción de los genes esenciales en la neurotransmisión y por los defectos en la entrega de proteínas y orgánulos a lo largo de sus axones.
Fotografía 4. Formación progresiva de los agregados de la proteína Huntingtina. Li H, Li SH, Cheng AL, Mangiarini L, Bates GP, Li XJ (julio de 1999). Ultrastructural localization and progressive formation of neuropil aggregates in Huntington’s disease transgenic mice [photograpg]. Hum Mol Genet. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10369868/
Debido a la pérdida de la función de la proteína salvaje, los agregados de proteínas motoras y agregados que bloquean los axones, la huntingtina inhibe el transporte axonal rápido de orgánulos. Este transporte se necesita para la correcta entrega a las membranas nucleares durante la transmisión sináptica y su reciclaje. Así, un fallo en la entrega de GABA o AMPA, inhibe la excitabilidad sináptica en la enfermedad de Huntington.
La Huntingtina altera la función mitocondrial y como consecuencia causa la producción de especies reactivas de oxígeno (ROS), que a su vez dañan a las mitocondrias. Además, la Huntingtina se expresa en células inmunitarias que secretan citoquinas proinflamatorias que causan la neuroinflamación. Hay informes que han descrito un deterioro del proteosoma debido a la expresión expandida de poliglutamina en la huntingtina.
Fotografía 5. Daño causado por la expresión de la huntingtina mutada sobre las neuronas. Sánchez-Zapardiel, Dra Elena. (13 de marzo de 2015). Nuevas aproximaciones terapéuticas para la enfermedad de Huntington basadas en oligonucleótidos [Fotografía]. Luces en la enfermedad de Huntington. Disponible en http://www.e-huntington.com/.
SINTOMATOLOGÍA
Los primeros síntomas muestran cambios de personalidad, cognición y control motor sutiles. Los movimientos de coordinación gruesa, como la marcha y la postura, se deterioran más tarde que los movimientos finos. Los individuos se pueden volver irritables, la multitarea se vuelve difícil y aumenta la ansiedad y los olvidos.
Después de este primer periodo sintomatológico, los enfermos comienzan a mostrar signos de corea, pérdida de coordinación, lentitud, insuficiencia motora y movimientos oculares sacádicos lentos. Sin embargo, la corea no es un buen indicador de la gravedad de la enfermedad, ya que en ocasiones puede aparecer temprano o de forma transitoria.
Las funciones ejecutivas como la organización, la planificación y la adquisición de nuevas habilidades motoras empeoran con el tiempo. El habla se deteriora más rápidamente que la comprensión. Los síntomas psiquiátricos y conductuales aparecen con cierta frecuencia, pero no muestran una progresión con la gravedad de la enfermedad. La depresión es típica y se estima que el suicidio es entre 5 y 10 veces más frecuente que en el resto de la población.
Fotografía 6. Síntomas de la enfermedad de Huntington. Lindner, Ellen.(26 de mayo de 2021). Huntington Disease Guide [Fotografía]. VeryWell. Disponible en https://www.verywellhealth.com/huntingtons-disease-overview-5090564.
Los enfermos de Huntington son incapaces de mantener una contracción voluntaria constante. Tampoco son capaces de mantener una presión constante de la mano, lo que se llama agarre de la lechera.
La inconstancia motora es independiente de la corea y sí que avanza progresivamente, siendo un indicador de la gravedad de la enfermedad. A medida que los déficits motores y cognitivos se agravan, los pacientes acaban muriendo, normalmente por complicaciones de las caídas, inanición, disfagia o aspiración.
DIAGNÓSTICO
Los individuos con riesgo de heredar estas repeticiones se pueden identificar mediante análisis genéticos, ya que las personas con esta enfermedad presentan repeticiones CAG en su genoma. Además, se realizan test de imagen cerebrales, para mostrar los posibles cambios sufridos en la estructura encefálica.
El diagnóstico formal se hace basándose en signos como movimientos involuntarios, distonía, bradiquinesia e incoordinación, es decir, en la sintomatología neurológica.
TRATAMIENTO
No existe ninguna cura, pero hay medicamentos que pueden reducir algunos de sus síntomas, como antidepresivos, medicamentos para reducir los cambios de humor e irritabilidad, tetrabenazina, que reduce los movimientos involuntarios de la corea al agotar la dopamina, y antipsicóticos, que bloquean la dopamina. Sin embargo, la mayoría de estos medicamentos causan efectos secundarios problemáticos.
Fotografía 7. Uso de tetrabenazina para reducir los movimientos involuntarios de la corea de Huntington. Gramón Bagó de Uruguay S.A. (2016). Productos- Tetrazol [Fotografía]. Gramón Bagó. Disponible en https://www.gramonbago.com.uy/contenido/Tetrazol-25-mg-5343.
Además, las intervenciones sociales son a menudo igual de efectivas que el tratamiento con medicamentos en pacientes con alteraciones en la conducta. Los grupos de apoyo son buenas fuentes de información y conocimiento que pueden ayudar a los pacientes a superar las dificultades de la enfermedad. También se proporcionan ayudas en las tareas diarias (terapia ocupacional), alimentación, comunicación (logopedia), movilidad y equilibrio (fisioterapia).
No obstante, se siguen realizando estudios para descubrir nuevos métodos tanto para tratar la enfermedad, como para predecirla. Se ha avanzado en la identificación de posibles formas de “desactivar» el gen defectuoso que la causa. Además, se están llevando a cabo ensayos clínicos para encontrar agentes modificadores de la enfermedad Huntington que ralentice o revierta.
Fotografía 8. Grupo de apoyo psicológico. Centro de Terapia y Bienestar Emocional. (28 de junio de 2016). Grupos de apoyo psicológico [Fotografía]. A la Sombra del Árbol. Disponible en http://centrodepsicoterapia.mx/el-grupo-de-apoyo-psicologico/.
CONCLUSIÓN
En conclusión, la enfermedad de Huntington es un trastorno neurodegenerativo que está incrementando en los últimos años y para el que se requieren muchos estudios.
Además, esta investigación podrá servir de base en la intervención de otros trastornos neurodegenerativos más frecuentes con los que comparte muchas características, como Alzheimer o Parkinson.
BIBLIOGRAFÍA
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- Ross CA, Tabrizi SJ. (enero de 2011). Huntington’s disease: from molecular pathogenesis to clinical treatment. Lancet Neurol.
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- McColgan P, Tabrizi SJ. (enero de 2018). Huntington’s disease: a clinical review. Eur J Neurol.