IMPACTO DE LA CAFEÍNA A NIVEL MOLECULAR

INTRODUCCIÓN

La cafeína o 1, 3, 7‐trimetilxantina, es un alcaloide del grupo de las xantinas, presente en varias plantas (granos de café, planta del cacao, hojas de té, etc.). Es un estimulante del SNC, pero no deja de ser una droga, es de hecho la droga psicoactiva más consumida del mundo. Entre sus efectos bien conocidos está el estado de alerta o el aumento de la concentración, pero tomar demasiado puede provocar un efecto rebote.

La adenosina es una molécula que juega un papel fundamental en el metabolismo energético relacionado con el ATP a nivel cerebral, disminuye la velocidad de disparo de las neuronas y ejerce un efecto inhibidor sobre la transmisión sináptica y sobre la liberación de la mayoría de los neurotransmisores, mientras que la cafeína incrementa la renovación de neurotransmisores como acetilcolina y monoaminas. Esto es debido a la similitud estructural de ambas moléculas, lo que posibilita que la cafeína se una a los receptores de adenosina como un antagonista competitivo (3).

Llegado un momento, los niveles de adenosina reaccionan y fabrican nuevos receptores (cuantos más receptores tengas, más cafeína necesitarás).

Los efectos potenciales de la cafeína pueden explicarse por tres mecanismos de acción: antagonismo de adenosina, movilización de calcio intracelular e inhibición de fosfodiesterasas (siendo los dos últimos los menos probables que se den, ya que requieren 20-100 veces la dosis de cafeína que se encuentra en una taza de café normal):

Los principales receptores involucrados en los efectos de la cafeína son A₁R (ampliamente distribuidos por todo el cerebro) y A_2AR (casi exclusivos del cuerpo estriado, el núcleo accumbens y el tubérculo olfatorio) (1). Este último subtipo de receptores aparece en el mismo tipo neuronal que el que expresa los receptores D2 de encefalina y dopamina. A_2AR media:

1. La regulación al alza de las quinasas fosfo-reductasa de señalización extracelular (aumentando la liberación de glutamato)
2. La inhibición de la recaptación de glutamato (provocando la salida de calcio al citosol y con ello aumentando la respuesta inflamatoria hasta, finalmente, desembocar en la muerte neuronal)

Por lo tanto, hablamos de un ciclo de excitotoxicidad que conduce a una mayor producción de ROS y de mediadores inflamatorios. 

Al bloquear la cafeína los receptores A_2AR, potencia la neurotransmisión de dopamina en el núcleo caudado (actividad locomotora) y la corteza prefrontal (propiedades de refuerzo de la cafeína), además de tener efectos antiinflamatorios y antiapoptóticos, ya que mejora el estrés oxidativo (1) (3). Con la glutamina y dopamina y corriendo libres por el organismo, aumenta el estado de alerta, mejora el humor,… Además, de que se estimula a la pituitaria y ésta activa a las glándulas adrenales para que liberen adrenalina.

En relación al corazón, mientras que la adenosina es un inotrópico y cronotrópico negativo, la cafeína interactúa con el sistema nervioso simpático e induce la activación del receptor β₁, provocando el aumento de la tasa y fuerza de contracción.

A concentraciones mayores de cafeína, aumenta el AMPc intracelular y el GMPc (por inhibición inespecífica de las fosfodiesterasas), alterando la liberación de calcio y aumentando la frecuencia cardiaca (pudiendo incrementar la probabilidad de padecer arritmias) (2).

Sin embargo, vía estimulación vagal medular, se puede producir una depresión del corazón e inhibir estos efectos de la cafeína, explicando así por qué individuos con dosis similares de cafeína pueden sufrir bradicardia, taquicardia o ningún cambio.

Cabe señalar que la cafeína relaja el músculo liso de los tractos biliar y gastrointestinal, incrementando débilmente el peristaltismo. Concretamente, se altera el intercambio de fluido en el intestino delgado, pasando de una absorción neta a una excreción neta de agua y sodio.

Los efectos conductuales de la cafeína se pueden observar con dosis de 1-5 mg/Kg de cafeína. A partir de los 15 mg/Kg, se empieza a sufrir cefaleas, alteración, nerviosismo, irritabilidad, temblores musculares o palpitaciones y con dosis de 100-200 mg/Kg, aparece delirio leve, convulsiones y finalmente la muerte. Así pues, se ha estimado  la dosis letal en humanos adultos en 10g (unas 100 tazas de café).

Frente a la toxicidad, encontramos los efectos del cese repentino de cafeína. Los síntomas de abstinencia (incluso si se consumían solo 100 mg de cafeína al día) se desarrollan en una pequeña parte de la población, pero son moderados y transitorios, incluyendo: cefaleas, fatiga, somnolencia, depresión, ansiedad o síntomas gripales.

A menudo hay un aumento en el estado de ánimo negativo después de la abstinencia de cafeína, pero tales efectos pueden reflejar en gran medida las expectativas de los individuos (1) (6) (7). De hecho, hay investigadores que sugieren que los efectos de la cafeína (como el mejor humor), no son otra cosa que el resultado de revertir los efectos negativos del síndrome de abstinencia (6).

De cara a la esclerosis lateral amiotrófica, el riluzol es el único fármaco autorizado frente a esta enfermedad y casualmente es sustrato de la CYP 1A2, de manera que la cafeína compite por la enzima e impide/retrasa la eliminación del fármaco (3).

Finalmente, la cafeína inhibe las vías pro-apoptóticas en el cuerpo estriado y la corteza, protegiendo contra el estrés oxidativo y ralentizando el deterioro cognitivo. Incluso con Aβ preexistente en ratones APPsw, la administración de cafeína consiguió restaurar la función de la memoria y revertir la enfermedad de Alzheimer. Esto se debe a que dosis de unos 500 mg cafeína, al disminuir la actividad de la PKA, ésta ya no puede activar a c-Raf-1 (que de otra forma desencadenaría la síntesis de proteínas relacionadas con el Alzheimer, como la β-secretasa-1).  De hecho, se ha visto que el consumo de 3-5 tazas/día de café en la mediana edad dismiminuyen el riesgo de demencia y Alzheimer casi un 65 % en la vejez (2) (3).