IMPACTO DE LA CAFEÍNA A NIVEL MOLECULAR

Inés Hernández Daganzo

INTRODUCCIÓN

La cafeína o 1, 3, 7‐trimetilxantina, es un alcaloide del grupo de las xantinas, presente en varias plantas (granos de café, planta del cacao, hojas de té, etc.). Es un estimulante del SNC, pero no deja de ser una droga, es de hecho la droga psicoactiva más consumida del mundo. Entre sus efectos bien conocidos está el estado de alerta o el aumento de la concentración, pero tomar demasiado puede provocar un efecto rebote.

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Una taza de café (50-190ml) contiene 19-177 mg de cafeína (respectivamente, café instantáneo y café hervido) (1). El consumo de cafeína diario se divide en 3 clases según la dosis (2):

Bajo (< 200 mg/día)

Moderado (200-400 mg/día)

Alto (>400 mg/día)

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DIGESTIÓN

Tras su ingestión oral, la cafeína se absorbe rápida y casi completamente en el tracto gastrointestinal en unos 45 minutos y va hacia el flujo sanguíneo, pero los efectos pueden comenzar a notarse a los 10 minutos.

La cinética plasmática (de primer orden), está influenciada por factores como la dosis, presencia de alimento en el estómago, pH de la bebida,… Alcanzándose la concentración plasmática máxima a los 15-120 minutos (si se ingirió vía oral), si bien existen diferencias interindividuales (1) (2).

La cafeína entra al agua tisular intracelular y aparece en todos los fluidos corporales, puesto que al ser hidrofóbica, atraviesa la barrera hematoencefálica, placentaria y testicular (3).

Se puede recuperar parte de la cantidad de cafeína ingerida por el sudor o la orina (donde la reabsorción tubular es casi completa) y en menor medida, vía fecal (recupera un 2-5%)(2).

Cristales de cafeína pura, extraída de 100 gramos de café y recristalizada en etanol.

La vida media de la cafeína depende de múltiples factores como la variabilidad interindividual en la absorción y el metabolismo, edad del individuo, infecciones virales, función hepática (enfermedades hepáticas severas provocan la acumulación de cafeína, incrementando su vida media hasta 96h), el tabaquismo (reduce la vida media un 30-50 %), los anticonceptivos orales (duplican la vida media) o el embarazo (hacia el final de la gestación, se aumenta la vida media de la cafeína hasta las 15h) (1) (2).

La tasa de metabolismo de la cafeína está controlada por la xantina oxidasa, la N-acetiltransferasa 2 (NAT2) y, sobretodo, por la CYP 1A2 (isoenzima 1A2 del sistema enzimático Citocromo P450 oxidasa), esta última, transforma la cafeína en el hígado en tres productos que se metabolizarán y excretarán (2):

  1. Paraxantina (84 %): incrementa la lipólisis. Si se acumula en el plasma (por exceso de cafeína/consumo repetitivo), disminuye la eliminación de cafeína.
  2. Teobromina (12%): vasodilatador, estimula la secreción glandular y la diuresis e incrementa el flujo de oxígeno y nutrientes al cerebro y músculo.
  3. Teofilina (4 %): relaja el músculo liso de bronquios (usado en el tratamiento contra el asma) e incrementa la frecuencia cardíaca (aunque su dosis terapéutica es mucho mayor que la cantidad obtenida por el metabolismo de la cafeína).

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ACCIÓN

La adenosina es una molécula que juega un papel fundamental en el metabolismo energético relacionado con el ATP a nivel cerebral, disminuye la velocidad de disparo de las neuronas y ejerce un efecto inhibidor sobre la transmisión sináptica y sobre la liberación de la mayoría de los neurotransmisores, mientras que la cafeína incrementa la renovación de neurotransmisores como acetilcolina y monoaminas. Esto es debido a la similitud estructural de ambas moléculas, lo que posibilita que la cafeína se una a los receptores de adenosina como un antagonista competitivo (3).

Llegado un momento, los niveles de adenosina reaccionan y fabrican nuevos receptores (cuantos más receptores tengas, más cafeína necesitarás).

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Los efectos potenciales de la cafeína pueden explicarse por tres mecanismos de acción: antagonismo de adenosina, movilización de calcio intracelular e inhibición de fosfodiesterasas (siendo los dos últimos los menos probables que se den, ya que requieren 20-100 veces la dosis de cafeína que se encuentra en una taza de café normal):

  • Antagonismo de adenosina: los receptores de adenosina (A1R, A2AR, A2BR y A3R) están acoplados a proteínas G y se expresan en múltiples tipos celulares.
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La unión con A1R y A3R, activa la proteína G inhibidora: se inhibe la activación de la adenilil ciclasa y con ello disminuye la activación de la proteín quinasa A (PKA), por ello, los canales de calcio de la membrana plasmática no se fosforilan y se reduce la entrada de este ion y con ello, la excitabilidad neuronal.

Mientras que la unión con A2AR y A2BR, activa a la proteína G estimuladora: aumenta la actividad de adenilil ciclasa (y con ella los niveles de AMPc) y PKA (aumentando la entrada de calcio en la célula) (3).

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Los principales receptores involucrados en los efectos de la cafeína son A1R (ampliamente distribuidos por todo el cerebro) y A2AR (casi exclusivos del cuerpo estriado, el núcleo accumbens y el tubérculo olfatorio) (1). Este último subtipo de receptores aparece en el mismo tipo neuronal que el que expresa los receptores D2 de encefalina y dopamina. A2AR media:

  1. La regulación al alza de las quinasas fosfo-reductasa de señalización extracelular (aumentando la liberación de glutamato)
  2. La inhibición de la recaptación de glutamato (provocando la salida de calcio al citosol y con ello aumentando la respuesta inflamatoria hasta, finalmente, desembocar en la muerte neuronal)

Por lo tanto, hablamos de un ciclo de excitotoxicidad que conduce a una mayor producción de ROS y de mediadores inflamatorios. 

Al bloquear la cafeína los receptores A2AR, potencia la neurotransmisión de dopamina en el núcleo caudado (actividad locomotora) y la corteza prefrontal (propiedades de refuerzo de la cafeína), además de tener efectos antiinflamatorios y antiapoptóticos, ya que mejora el estrés oxidativo (1) (3). Con la glutamina y dopamina y corriendo libres por el organismo, aumenta el estado de alerta, mejora el humor,… Además, de que se estimula a la pituitaria y ésta activa a las glándulas adrenales para que liberen adrenalina.

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  • Movilización de calcio intracelular: la cafeína puede inducir tanto la liberación de calcio del retículo sarcoplásmico como inhibir su recaptación. La unión de la cafeína con el receptor 1 de rianodina del músculo esquelético, aumenta la liberación de iones de calcio del retículo, provocando efectos ergogénicos durante el entrenamiento de fuerza y resistencia (4). Cabe señalar que una pequeña porción del efecto ergogénico de la cafeína podría estar impulsada por el efecto placebo. Si por ejemplo, un atleta antes de entrenar ingiere una cierta cantidad de cafeína esperando cierto aumento del rendimiento, pero no ocurre, podría tratar de sobrecompensarlo esforzándose más (4).
  • Inhibición de fosfodiesterasas: la cafeína es inhibidor competitivo no selectivo de las fosfodiesterasas (enzimas que hidrolizan los enlaces fosfodiéster) y, entre otras cosas (2):

    • Aumenta el AMPc intracelular (interviniendo en la cascada de adrenalina y promoviendo la lipólisis al estimular a la HSL e inhibir a la glucógeno fosforilasa)
    • Activa a la PKA (fosforilación de enzimas del metabolismo de la glucosa y lípidos)

En sujetos que no consumen cafeína, una dosis de 4 mg/Kg incrementa la tasa respiratoria media, por mecanismos varios como: el incremento del flujo sanguíneo pulmonar y gasto cardiaco, relajación del músculo liso bronquial y alveolar, estimulación del centro respiratorio al inhibir a la fosfodiesterasa IV, etc. (1). Dosis de este calibre incrementan la excreción urinaria de iones varios (sodio, calcio, magnesio,…), junto con el volumen de orina. Esta diuresis se asocia al incremento del flujo sanguíneo renal y la filtración glomerular junto con la disminución de la reabsorción tubular de iones de sodio y otros.

Con dosis de cafeína mayores, de 10mg/kg (casi cinco veces más que la media de consumo humano diario), aumenta la utilización de glucosa en la capa del núcleo accumbens, produciendo un aumento metabólico cerebral generalizado que se reflejaría en los efectos secundarios de la alta ingesta de cafeína (1).

La diferencia en el flujo sanguíneo cerebral después del consumo de cafeína es más significativa entre los consumidores ocasionales que entre los asiduos al café.
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En relación al corazón, mientras que la adenosina es un inotrópico y cronotrópico negativo, la cafeína interactúa con el sistema nervioso simpático e induce la activación del receptor β1, provocando el aumento de la tasa y fuerza de contracción.

A concentraciones mayores de cafeína, aumenta el AMPc intracelular y el GMPc (por inhibición inespecífica de las fosfodiesterasas), alterando la liberación de calcio y aumentando la frecuencia cardiaca (pudiendo incrementar la probabilidad de padecer arritmias) (2).

Sin embargo, vía estimulación vagal medular, se puede producir una depresión del corazón e inhibir estos efectos de la cafeína, explicando así por qué individuos con dosis similares de cafeína pueden sufrir bradicardia, taquicardia o ningún cambio.

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Cabe señalar que la cafeína relaja el músculo liso de los tractos biliar y gastrointestinal, incrementando débilmente el peristaltismo. Concretamente, se altera el intercambio de fluido en el intestino delgado, pasando de una absorción neta a una excreción neta de agua y sodio.

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EFECTOS

En función de la dosis, los efectos de la cafeína se dividen en dos grandes categorías (1) (2) (3):

  1. Bajas-moderadas (50 a 300  mg): estimula la actividad locomotora (mejora el rendimiento físico), mejora la capacidad de concentración, aumentan el estado de alerta y energía y reduce la fatiga y el sueño
  2. Altas: induce ansiedad, inquietud, insomnio y taquicardia

Varios estudios comparan los efectos de la cafeína entre hombres y mujeres, informando de que la presencia de estrógenos hace que las mujeres no metabolicen la cafeína tan rápido como los hombres, puesto que ambas moléculas son degradadas por la CYP 1A2, una de las proteínas de la familia de la citocromo P450, implicada en la detoxificación de fármacos, xenobióticos y tóxicos (3) (5). La expresión y actividad de la CYP 1A2 es diferente en mujeres y varía con las fases del ciclo menstrual.

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ABSTINENCIA Y TOXICIDAD

Los efectos conductuales de la cafeína se pueden observar con dosis de 1-5 mg/Kg de cafeína. A partir de los 15 mg/Kg, se empieza a sufrir cefaleas, alteración, nerviosismo, irritabilidad, temblores musculares o palpitaciones y con dosis de 100-200 mg/Kg, aparece delirio leve, convulsiones y finalmente la muerte. Así pues, se ha estimado  la dosis letal en humanos adultos en 10g (unas 100 tazas de café).

Frente a la toxicidad, encontramos los efectos del cese repentino de cafeína. Los síntomas de abstinencia (incluso si se consumían solo 100 mg de cafeína al día) se desarrollan en una pequeña parte de la población, pero son moderados y transitorios, incluyendo: cefaleas, fatiga, somnolencia, depresión, ansiedad o síntomas gripales.

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A menudo hay un aumento en el estado de ánimo negativo después de la abstinencia de cafeína, pero tales efectos pueden reflejar en gran medida las expectativas de los individuos (1) (6) (7). De hecho, hay investigadores que sugieren que los efectos de la cafeína (como el mejor humor), no son otra cosa que el resultado de revertir los efectos negativos del síndrome de abstinencia (6).

ENFERMEDADES RELACIONADAS

La cafeína se usa en tratamientos varios: desde aliviar una leve cefalea (por tener propiedades analgésicas y antinociceptivas), hasta usarse en recién nacidos para tratar la apnea y corregir latidos irregulares (2).

Un metanálisis encontró que el riesgo de sufrir Parkinson, disminuyó en un 17 % por cada incremento de 200 mg de cafeína /día, siendo el volumen óptimo 3 tazas de café diarias (volumen exacto no determinado). Esto se debe, principalmente por el antagonismo de A2AR. De esta forma, la cafeína protegería frente a alteraciones de la barrera hematoencefálica, reduce los primeros síntomas de la enfermedad, mejora la actividad motora y regula a la baja las respuestas neuroinflamatorias y la producción de óxido nítrico (2) (3).

De cara a la esclerosis lateral amiotrófica, el riluzol es el único fármaco autorizado frente a esta enfermedad y casualmente es sustrato de la CYP 1A2, de manera que la cafeína compite por la enzima e impide/retrasa la eliminación del fármaco (3).

Finalmente, la cafeína inhibe las vías pro-apoptóticas en el cuerpo estriado y la corteza, protegiendo contra el estrés oxidativo y ralentizando el deterioro cognitivo. Incluso con Aβ preexistente en ratones APPsw, la administración de cafeína consiguió restaurar la función de la memoria y revertir la enfermedad de Alzheimer. Esto se debe a que dosis de unos 500 mg cafeína, al disminuir la actividad de la PKA, ésta ya no puede activar a c-Raf-1 (que de otra forma desencadenaría la síntesis de proteínas relacionadas con el Alzheimer, como la β-secretasa-1).  De hecho, se ha visto que el consumo de 3-5 tazas/día de café en la mediana edad dismiminuyen el riesgo de demencia y Alzheimer casi un 65 % en la vejez (2) (3).

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BIBLIOGRAFÍA

  1. Astrid Nehlig, Are we dependent upon coffee and caffeine? A review on human and animal data, Neuroscience & Biobehavioral Reviews, Volume 23, Issue 4, 1999, Pages 563-576, ISSN 0149-7634. https://doi.org/10.1016/S0149-7634(98)00050-5
  2. Cappelletti S, Piacentino D, Sani G, Aromatario M. Caffeine: cognitive and physical performance enhancer or psychoactive drug? Curr Neuropharmacol. 2015 Jan; 13(1):71-88. doi: 10.2174/1570159X13666141210215655. Erratum in: Curr Neuropharmacol. 2015; 13(4):554. Daria, Piacentino [corrected to Piacentino, Daria]. PMID: 26074744; PMCID: PMC4462044.
  3. Kolahdouzan M, Hamadeh MJ. The neuroprotective effects of caffeine in neurodegenerative diseases. CNS Neurosci Ther. 2017 Apr; 23(4):272-290. doi: 10.1111/cns.12684. PMID: 28317317; PMCID: PMC6492672.  
  4. Grgic J. Effects of Caffeine on Resistance Exercise: A Review of Recent Research. Sports Med. 2021 Nov; 51(11):2281-2298. doi: 10.1007/s40279-021-01521-x. Epub 2021 Jul 22. PMID: 34291426.   
  5. Pickering C, Grgic J. Caffeine and Exercise: What Next? Sports Med. 2019 Jul; 49(7):1007-1030. doi: 10.1007/s40279-019-01101-0. PMID: 30977054; PMCID: PMC6548757.  
  6. Smith A. Effects of caffeine on human behavior. Food Chem Toxicol. 2002 Sep; 40(9):1243-55. doi: 10.1016/s0278-6915(02)00096-0. PMID: 12204388.
  7. Barbara G Phillips-Bute, James D Lane, Caffeine Withdrawal Symptoms Following Brief Caffeine Deprivation, Physiology & Behavior, Volume 63, Issue 1, 1997, Pages 35-39, ISSN 0031-9384. https://doi.org/10.1016/S0031-9384(97)00384-3