INMUNOGLOBULINA E

Raquel Calvo y Sheila Camacho, 1º Biología sanitaria (UAH)

INTRODUCCIÓN

Las inmunoglobulinas constituyen una parte de la inmunidad humoral. Las generan los linfocitos B, pudiendo encontrarse en su membrana o ser secretadas en forma de anticuerpos y distribuirse en el suero y líquidos tisulares. En suero corresponden aproximadamente el 15% de las proteínas séricas y la IgG es la que se encuentra en mayor proporción.

Su estructura general se basa en dos fragmentos idénticos, capaces de unir antígeno (fragmentos Fab) y un fragmento cristalizable (Fc).

Fig 1. Complejo entre IgE-Fc humana y dos fragmentos Fab de anti-IgE. Imagen basada en PDB 5G64

Entre sus múltiples funciones encontramos la neutralización, opsonización y fagocitosis de microorganismos y toxinas, activación del complemento y citotoxicidad dependiente de anticuerpos (ADCC). También tienen un rol en la homeostasis y regulación de la respuesta inmune. (Quian et al , 2009).

Fig 2. Estructura cristalina de IgE-Fc en complejo con un anticuerpo neutralizante (Creación propia) Imagen basada en PDB 5ANM

La inmunoglobulina E (IgE) fue la última de las cinco clases de anticuerpos humanos en ser descubierta, hace casi 50 años (Sutton, B. J., Davies, A. M. , 2015) y es un tipo de anticuerpo presente únicamente en mamíferos, parece haber evolucionado para eliminar las infecciones parasitarias (por lo que sus niveles suelen estar bastante elevados tanto en personas que sufran alguna parasitosis. (Morocho R  Linda , 2011)) como en pacientes alérgicos. Es, de hecho, por su papel clave en la respuesta alérgica  (especialmente asociados con el tipo I de hipersensibilidad), por la que se le conoce hoy en día, sobre todo porque las enfermedades alérgicas han aumentado drásticamente en las últimas décadas, principalmente en el sociedad desarrollada (Sutton, B. J., & Davies, A. M., 2015). Sus manifestaciones están mediadas por sus dos receptores Fc: FcεRI (primer receptor de IgE que se identificó) y CD23 (FcεRII). Por tanto, la IgE y sus interacciones con estos receptores son objetivos potenciales para la intervención terapéutica, y se han realizado interesantes investigaciones por esta vía. 

Al reconocer al antígeno, la IgE provoca reacciones en el sistema inmunológico. Destaca, por ejemplo, la desgranulación de los mastocitos, que secretan sustancias que intervendrán en la dilatación o constricción de los vasos sanguíneos como la histamina, al igual que la intervención de los eosinófilos en la respuesta inflamatoria. (Morocho R  Linda , 2011)



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ESTRUCTURA Y MECANISMO

ESTRUCTURA

Es una glucoproteína con un peso molecular de 190 kDa y vida media de aproximadamente 2-3 días. Tendrá una concentración normal menor a 80 UI/mL. La inmunoglobulina E es un anticuerpo monomérico compuesto por 4 cadenas de polipéptidos: 2 cadenas pesadas (Epsilón, ε) unidas por 2 puentes disulfuro y dos ligeras unidas por un único puente disulfuro que pueden ser del tipo Kappa (κ) o Lambda (λ). El sitio de unión (“gozne”) se caracteriza por su alta sensibilidad a la digestión enzimática. (Quian et al , 1989) 

En la molécula de inmunoglobulina, las regiones de secuencia homóloga unidas por puentes disulfuro intramoleculares forman una especie de plegamientos (dominios), cada uno depositario de funciones biológicas específicas de la molécula y con un promedio de 110 aminoácidos por dominio, distribuidos así: la cadena liviana o ligera tiene 2 dominios  denominados VL y CL, y la cadena pesada tiene 5 dominios (cuatro constantes y uno variable) denominados VH-CHI-CH2-CH3 y CH4 respectivamente. Este último es el que se une con el receptor de membrana de la célula blanco (término aplicado a cualquier célula en la cual una hormona se une a su receptor, se haya determinado o no una respuesta bioquímica o fisiológica). (Zubiría Consuegra, E. , 1984)

Fig 3. Representaciones esquemáticas de la IgE y sus receptores. Imagen obtenida de (Sutton, B. J., & Davies, A. M., 2015). (A) Arquitectura de dominios y nomenclatura de la IgE. Sólo se muestran los enlaces disulfuro entre cadenas pesadas en Cε2. (B) Disposición de las 4 cadenas de FcεRI, mostrando los dominios extracelulares de unión a IgE de FcεRIα:, y los ITAMs (elipses verdes) en las cadenas β y γ con enlaces disulfuro. (C) El trímero de CD23, con tres dominios idénticos de tipo lectina C, de unión “cabeza”, “tallo” glicosilado y “cola” C-terminal

La porción aminoterminal de la molécula contiene el sitio de combinación con el antígeno o alérgeno, denominado placa específica, y se caracteriza por la gran variabilidad en la secuencia de sus aminoácidos, variabilidad que da como resultado una infinidad de placas específicas distintas para cada determinante antigénico. La porción carboxiterminal, con secuencia de aminoácidos constante, constituye el sitio de fijación a la célula blanco. (Zubiría Consuegra, E. , 1984)

Los efectos biológicos de la IgE en la hipersensibilidad inmediata están mediados por la expresión de un receptor para el Fc de elevada afinidad de la cadena pesada ε denominado FcεRI, que encontramos constituyendo los mastocitos y en los basófilos (Quian et al, 1992); también se expresa en una forma trimérica, o en tetrámero, en una serie de otros tipos de células: diversas células presentadoras de antígenos (APC), células dendríticas, células de Langerhans, monocitos, macrófagos, neutrófilos, eosinófilos y plaquetas, además de presentarse en el músculo liso de las vías respiratorias humanas, en el epitelio bronquial  y en las células epiteliales intestinales, contribuyendo a la fisiopatología alérgica mediada por IgE.

Fig 4. Estructura de la unión de la IgE-Fc humana a su receptor de Fc de alta afinidad (FcεRI)(Creación propia) Imagen basada en PDB 1F6A

La afinidad de la IgE por el FcεRI es notablemente alta, con Ka= 1010 – 1011 M (Sutton, B. J., & Davies, A. M., 2015). Es por ello, que aún cuando la concentración de IgE es muy baja (1 µg/mL ó 5×10-10 M) es lo suficientemente elevada para permitir la ocupación de los receptores FcεRI. 

Cada molécula FcεRI la componen 3 subunidades transmembranosas diferentes (Quian et al, 1998): 

  • Cadena α: que permite la expresión del receptor en la superficie de la célula. La porción extracelular amino terminal de la cadena α contiene 2 dominios tipo Ig, que conforman el lugar de unión para la IgE (Blank, 1989). 
  • Cadena β: traspasa 4 veces la membrana. Contiene el ITAM, el único lugar de activación del inmunoreceptor vía tirosina, cuyo extremo citoplasmático es carboxiterminal.
  • Cadena γ: 2 cadenas polipeptídicas homólogas a una de las cadenas (cadena ξ) del complejo receptor para el antígeno de las células T. Están unidas a través de puentes disulfuro y su fracción citoplasmática de ambas cadenas γ contiene un ITAM (Kinet, 1988).
Fig 5.  Trazado de cinta de los dominios extracelulares de FcεRIα. Imagen obtenida de (Sutton, B. J., Davies, A. M., 2015).

La expresión de receptores FcεRI, está regulada en mastocitos y basófilos por la IgE y la IL-4 en forma positiva (Rodríguez Mosquera, Matilde , 2007), dando como resultado un mecanismo de amplificación de la respuesta inmunitaria en las infecciones parasitarias y en la hipersensibilidad inmediata. El entrecruzamiento de la IgE unida al receptor en mastocitos o basófilos por el alérgeno conduce a la degranulación y a la liberación de una serie de mediadores inflamatorios. La naturaleza de la interacción IgE-FcεRI, y en particular sus características termodinámicas y cinéticas, determinan estas consecuencias fisiológicas. 

Su tasa de desactivación es muy lenta, lo que causa que la IgE, una vez unida a un mastocito o basófilo, puede provocar una sensibilización a largo plazo y explicar la inmediatez de la respuesta inflamatoria cuando el alérgeno llega a dicha célula; la IgE ya está en su posición y solo se requiere la presencia del alérgeno para el entrecruzamiento con el receptor y la activación de la célula para la degranulación y la liberación de histamina, leucotrienos y otros mediadores. 

Esto contrasta con el requisito de formación de complejos inmunitarios de IgG (o IgA o IgM) con el antígeno antes de la posterior interacción con sus receptores; es decir, la reticulación del anticuerpo se produce antes de la unión al receptor.

Aunque los dominios Ce2 no entran en contacto directo con el receptor, desempeñan un papel indirecto a través de los dominios Ce3, que tienen propiedades únicas en comparación con otros dominios C de Ig. Una característica notable de los dominios Ce3 es su considerable flexibilidad intrínseca y, al estabilizarlos, los dominios Ce2 sirven para reducir la ganancia entrópica que, de otro modo, favorecería el desenganche.

Fig 6. IgE-Fc y su complejo con un Fab anti-IgE. (A) La estructura de la IgE-Fc libre (con un dibujopara indicar los dominios) mostrando las dos cadenas (azul y amarillo) y la curva aguda entre los dominios Ce2 y Ce3. (B) Complejo 2:1 Fab:IgE-Fc muestra la conformación completamente extendida de la IgE-Fc (con un dibujo para indicar los dominios). (C) La estructura extendida de la IgE-Fc extraída del complejo Fab, que indica la probable flexibilidad de ducha conformación de IgE-Fc libre.  Imagen obtenida de (Sutton, B. J., & Davies, A. M., 2015). La figura se preparó con PyMOL

Otro receptor de la IgE es el FcεRII. Se descubrió por primera vez en células B .Es una proteína formada por una única cadena transmembrana y se le conoce como receptor de “baja afinidad”, ya que la afinidad de una sola cadena por la IgE tiene Ka= 106 – 107 M (Sutton, B. J., & Davies, A. M., 2015).

En general a estos receptores FceRII se les llama CD23. Pertenecen a la superfamilia de lectinas de tipo C (dependientes de Ca2+) y no a la de las Ig. Esta clasificación se refiere al dominio extracelular de unión a IgE  “cabeza”, que está conectado a la membrana por la región trimérica alfa-hélice de espiral enrollada, N-glicosilada, “tallo”. En el CD23 humano, también hay una región de “cola” C-terminal unida al dominio de cabeza similar a la lectina. El N-terminal de CD23 es intracelular, y hay dos isoformas, CD23a y CD23b, que difieren en sus primeros siete (CD23a) o seis (CD23b) aminoácidos N-terminales. 

Fig 7. Trazado de cinta del dominio de cabeza tipo lectina de CD23 mostrando el ion Ca2+ (verde), las cadenas laterales de coordinación y las moléculas de agua (rojo). Imagen obtenida de (Sutton, B. J., & Davies, A. M., 2015).
  •  CD23a se expresa formando parte de los linfocitos B activados por antígenos, donde contribuye a facilitar la presencia de antígenos y su detección. 
  •  CD23b se expresa en respuesta a la IL-4 en una serie de células que incluye los linfocitos B y también las células epiteliales.

Estudios estructurales recientes de la IgE-Fc han revelado que existe una comunicación alostérica entre los dos sitios de unión al receptor, que ahora sabemos que están situados a cierta distancia el uno del otro en la IgE-Fc (en los extremos opuestos del dominio Ce3). Los cambios conformacionales asociados a la unión del FcεRI y CD23 a IgE-Fc garantizan que sus interacciones sean mutuamente incompatibles, y puede ser que esto haya llevado a IgE a desarrollar una estructura tan dinámica. La apreciación de estos nuevos datos estructurales ha revisado nuestra visión de la estructura de la IgE, ha arrojado luz sobre la coevolución de los anticuerpos y sus receptores, y puede abrir nuevas oportunidades terapéuticas (Sutton, B. J., & Davies, A. M., 2015).


MECANISMO

Los mecanismos de acción se clasifican en antiinfectivos y en inmunomoduladores – antiinflamatorios

Los mecanismos antiinfectivos se basan en la restauración de los niveles de anticuerpos tanto naturales como patógeno-específicos , lo que provoca el desarrollo de una respuesta inmune humoral normal. El segundo mecanismo es más complejo y comprende la neutralización de autoanticuerpos, modulación de citoquinas e inhibición del complemento, entre otros. Sus indicaciones en la actualidad incluyen algunas inmunodeficiencias primarias y secundarias, además de ciertas enfermedades autoinmunes y desórdenes inflamatorios sistémicos (Quian et al , 2009).

Cuando la IgE actúa para defender al organismo de parásitos, se activa ante muchos helmintos parásitos​ como Schistosoma mansoni, Trichinella spiralis,  Fasciola hepática,​ y puede ser importante durante la defensa inmune contra ciertos protozoos y parásitos como  Plasmodium falciparum.​ La unión entre IgE y los receptores en los eosinófilos activados causa la secreción de toxinas que pueden destruir helmintos parásitos.

Fig 8. Expulsión inmunitaria de las formas adultas: células del epitelio intestinal producen IL-25 e IL-33 en respuesta a la presencia del parásito. Otros tipos celulares, como mastocitos, también incentivan las respuestas inmunitarias tipo 2. El resultado final de estos eventos es la eliminación de larvas en los tejidos y, lo que es el mecanismo defensivo más importante, la expulsión distal de los vermes desde el lumen intestinal. Tomado y modificado de Harris, 2011

En respuestas alérgicas, la producción de IgE específica de antígenos no patogénicos (generalmente de naturaleza proteica, comúnmente se les da el de “alérgenos” (Rodríguez Mosquera, Matilde , 2007), puede provocar reacciones alérgicas. Cuando se es alérgico a una sustancia particular, el sistema inmunitario genera IgE al percibirlo erróneamente como una invasión antigénica por parásitos, en un intento de “proteger” el organismo; de esta manera, se inicia una cadena de acontecimientos que provocan los síntomas de la alergia. 

Cuando los mastocitos liberan el contenido de los gránulos al reconocer al antígeno causa síntomas como la hinchazón de las vías aéreas, la rinitis y la dermatitis. 

Este tipo de  respuestas alérgicas mediadas por IgE presenta varios pasos: 

En un principio el individuo se expone al alérgeno, que se introduce al cuerpo por inhalación (ácaros, esporas de hongo ambientales, polen), inoculación (medicamentos y picaduras de insectos), ingestión (fármacos y alimentos) o contacto (cuero, productos industriales, cuero, seda). 

Tras la entrada del alérgeno, las células presentadoras de antígeno, en especial las dendríticas, lo internalizan y procesan; luego lo presentan a los linfocitos T-colaboradores (CD4), que representan el 60% de las células T circulantes, en los órganos linfoides regionales mediante moléculas MHC-II. Estas células pueden proliferar y diferenciarse principalmente en linfocitos Th1 y Th2. En las alergia en concreto, se generarán células de tipo Th2, que secretarán citoquinas IL–4, IL–5, IL–13, así como señales mediadas por contacto, que provocarán la diferenciación de células B específicas del antígeno en células productoras de IgE específica del antígeno.

La IgE producida por los plasmocitos circula por el organismo, y se fija a receptores FcεRI , presentes en la superficie de los basófilos sanguíneos circulantes y de los mastocitos de diversos tejidos, donde se puede mantener hasta 15 días.

La reintroducción o un anterior contacto con el mismo antígeno, induce su fijación por puentes o entrecruzamiento con dos ó más moléculas de IgE específica, a través de sus Fab, en la superficie de mastocitos y basófilos, dejándolos sensibilizados para su posterior activación, su degranulación y liberación de mediadores preformados al exterior de las mismas, además de la síntesis y liberación de otros mediadores. Estos son los responsables de las manifestaciones clínicas y anatomopatológicas de la hipersensibilidad.(Rodríguez Mosquera, Matilde , 2007)

Así, la exposición a un alérgeno en un individuo que previamente ha producido anticuerpos IgE frente a él inducirá la activación de mastocitos y basófilos pertenecientes al tejido expuesto (fase de respuesta). El entrecruzamiento de los receptores Fc promueve una señal de transducción en las células, que conlleva a la degranulación de las células en cuya membrana se encuentra el alérgeno unido al anticuerpo IgE, liberando mediadores biológicamente activos, entre los que se encuentran la histamina, mediadores lipídicos (prostaglandinas y leucotrienos), citocinas y quimiocinas. 

Fig 9. (A) Proceso de internalización del alérgeno (antígeno) por parte de las las células presentadoras de antígenos (APC), haciendo uso de los receptores FcεRI y FcεRII. (B) Degranulación de los mastocitos ante la presencia de un alérgeno, liberando mediadores lipídicos (prostaglandinas y leucotrienos), citocinas e histamina. Imagen sacada de la revista Nature

Todos estos mediadores inflamatorios caracterizan la fase aguda de la reacción alérgica que suele tardar pocos minutos después del contacto con el alérgeno. 

Varios de los mediadores, promueven la acción inmediata sobre la musculatura lisa y vascular, mientras que otros mediadores estimulan la atracción y acumulo de leucocitos, que originan una acción retardada.

La hipersensibilidad inmediata o alergia, puede por tanto considerarse una enfermedad dependiente de células TH2; ya que estas células producen IL–4; una citoquina necesaria para la síntesis de IgE, así como IL–5 que estimula la activación del eosinófilo propio de los procesos inflamatorios y que es característico de muchas patologías alérgicas (Quian et al , 1997).

En el caso de la hipersensibilidad retardada tendrá lugar una reacción diferente en la que los anticuerpos no llevarán a cabo un papel protagonista, sino que la reacción inmunitaria será mediada por células T CD8+ y CD4+ Th1, así como macrófagos.



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IMPLICACIONES BIOMÉDICAS

La estimulación mediada por la IgE de los mastocitos tisulares y de los basófilos sanguíneos, es uno de los mecanismo de reacción más importantes en el sistema inmunológico. Cuando se produce un entrecruzamiento entre un antígeno y este tipo de anticuerpos asociados a la superficie de las células, se produce una inmediata activación de estas, lo que promueve la liberación de los mediadores almacenados en sus gránulos. Produciendo estos mediadores: 

  • Aumento de permeabilidad vascular
  • Vasodilatación
  • Contracción delmúsculo liso y bronquial
  • Inflamación local

Esta reacción es conocida como hipersensibilidad inmediata, hipersensibilidad tipo I o alergia y tiene importantes repercusiones patológicas. Si es leve puede afectar a uno o dos órganos con mayor o menor gravedad, pero en su forma más extrema, con afectación sistémica, se produce broncoconstricción grave que puede conducir a parada respiratoria. La caída de tensión arterial debida a vasodilatación periférica puede conducir a shock y parada cardiaca y, por tanto, a la muerte. Además, es característico de la reacción de hipersensibilidad inmediata, que entre las 2 y 4 horas posteriores a la degranulación de mastocitos y basófilos, se produzca una segunda fase de reacción denominada como “fase tardía”, caracterizada por un infiltrado inflamatorio de eosinófilos, basófilos, neutrófilos y linfocitos. Si estos infiltrados se repiten se produce lesión tisular y posterior fibrosis.(Sutton, B. J., & Davies, A. M., 2015)

Alrededor del 30-40% de la población mundial está afectada por una o más enfermedades alérgicas (Vennera, M. del C., & Picado, C., 2012).

En el diagnóstico clínico y etiológico, los extractos alergénicos son utilizados como herramienta indispensable para comprobar, tras la exposición del paciente a la fuente alergénica, la reacción inducida y que se manifiesta por la aparición de los síntomas o signos clínicos (pruebas in vivo), o para detectar con dicho extracto, la unión de anticuerpos IgE alérgeno específicos en el suero del paciente (pruebas in vitro).

Fig 10. Pruebas cutáneas (in vivo) de una persona multialérgica. (Creación propia)

La anafilaxia es una reacción alérgica grave de instauración rápida y potencialmente mortal. Este síndrome es desencadenado por mecanismos inmunológicos, con aparición de síntomas y signos sugestivos de liberación generalizada de mediadores de mastocitos y basófilos tanto a nivel cutáneo (eritema multiforme) como orales, respiratorios (fibrosis pulmonar), hematológicas (trombocitopenia), entre otras. (Quian et al, 2013).

La inmunoterapia con alérgenos consiste en la administración de cantidades progresivamente crecientes del alérgeno involucrado e identificado como causante primario de la sensibilización del paciente. El tratamiento modifica la respuesta inmunológica de la hipersensibilidad, restaurando la respuesta normal y conduciendo por tanto a una reducción de respuesta alérgica mediada por IgE (Sutton, B. J., & Davies, A. M., 2015)

Para llevar a cabo la inmunoterapia hay que cerciorarse de que el mecanismo alérgico mediado por la IgE es básico en su patogenia. 

Fig11. Respuesta celular (macrófago, célula Th, célula B, mastocito, basófilo, etc) ante la primera exposición a un alérgeno en contraste con una exposición secundaria o tardía, que puede derivar en un shock anafiláctico. Imagen sacada de María Pedrosa, Hospital Universitario La Paz

La vacunación consiste en la administración de dosis progresivamente crecientes de un extracto alergénico frente al que el paciente está sensibilizado con el fin de mejorar los síntomas asociados a la exposición posterior a ese alergeno. La vía subcutánea es la vía clásica de administración , pero cada vez se utiliza con más frecuencia la vía sublingual porque es una alternativa segura y eficaz.(Román, A. F., y Sánchez, S. O. , 2008).

La desensibilización oral permite una tolerancia al alimento implicado en un porcentaje elevado de casos y se asocia a cambios inmunológicos (descenso de IgE sérica específica, descenso en la activación de los basófilos y en la expresión de CD63) (Álvarez, A. M., 2016).

La desensibilización puede ser más eficaz en niños pequeños, lo que sugiere que la inmunomodulación se podría conseguir más fácilmente cuando se inicia en edades más tempranas, como se especula con la inmunoterapia subcutánea con aeroalérgenos. En la mayoría de los pacientes con clínica grave de anafilaxia y niveles elevados de IgE específica solo se consigue una desensibilización parcial al alimento. (Aragonés, A. M. ,2019)

La desensibilización se consigue en la mayoría de los pacientes, pero en al menos un 20% no puede lograrse por la aparición de reacciones adversas. Por este motivo, es necesario desarrollar nuevas estrategias terapéuticas, como el tratamiento adyuvante con anti-IgE (omalizumab), para poder ampliar su ámbito de aplicación.(Aragonés, A. M. ,2019)

El omalizumab es el único anticuerpo monoclonal humanizado del que se dispone hoy en día para tratar a los pacientes con asma grave refractaria al tratamiento convencional. Se han obtenido con su uso excelentes resultados tanto en ensayos clínicos como en pacientes de la vida real. Se une a la fracción constante de la IgE (Fc), a la que usa como molécula diana. Consigue limitar el desencadenamiento de la respuesta alérgica mediada por los anticuerpos IgE. 

Se ha probado su uso en otras enfermedades mediadas por IgE como la rinitis alérgica, la poliposis nasal, las enfermedades de la vía aérea asociadas a Aspergillus fumigatus y las urticarias crónicas, mostrando resultados muy prometedores. A pesar de ello su uso no está actualmente autorizado en estas enfermedades. (Vennera, M. del C., & Picado, C., 2012).

Posteriormente se reveló la importancia del papel que juegan las células T en la inmunoterapia: la generación de células T supresoras durante la misma, la observación de la disminución en la producción de IL-4 por las células T CD4+, así como la descripción del cambio en el patrón de respuesta Th2 a Th1 ponen de manifiesto uno de los mecanismos que más referencias ha generado sobre el modo de acción de la inmunoterapia (McHugh, 1995). La adsorción de los extractos alergénicos sobre fórmulas adyuvantes permite disminuir las dosis a administrar, así como un incremento de la inmunogenicidad de la misma, y las modificaciones químicas de los extractos alergénicos como el tratamiento con glutaraldehído reducen su actividad alergénica (Bousquet y cols., 1998).



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REFERENCIAS / BIBLIOGRAFÍA

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