ITGB3: Implicación en la metástasis y posible diana terapéutica

Por Macarena de la Riva Bueno y Marina Herrero Matesanz. Grado en Biología Sanitaria, Universidad de Alcalá.

Las integrinas son un grupo de proteínas que se encuentran en la superficie celular, integradas en la membrana plasmática. Son la herramienta principal de las células para interaccionar, mediante la adhesión, con otras células y con la matriz celular. Vamos a centrarnos en la función, estructura y papel que tiene la integrina β3 o ITGB3 en la metástasis del cáncer.

ESTRUCTURA DE LA INTEGRINAS

Las integrinas están formadas por dos subunidades, una alfa y otra beta (heterodímero) que se unen de forma no covalente y actuarán según el estado fisiológico de la célula o el tejido en el que se encuentren.

  • Subunidad alfa: formada por un dominio hélice β y una cola corta citoplasmática. Tiene entre 1000 y 1200 residuos entre los que destaca el residuo PS2 que es el receptor del ácido arginil-glicil-aspártico, también conocido como RGD o Arg-Gly-Asp, el cual tiene gran importancia en los procesos metastásicos celulares.
  • Subunidad beta: formada por un dominio beta I que se inserta en un dominio híbrido, el cual se une al dominio PSI (plexina-semáfora-integrina); y una cola citoplasmática. Tiene entre 760 y 790 residuos. La integrina β3 forma parte de este grupo.

En ambas subunidades los residuos pueden unir cationes covalentes y la cola citoplasmática no tiene actividad enzimática.

La subunidad β3 se acompaña principalmente de las subunidades αIIb y αv, las cuales pueden distinguir ligandos que contienen un sitio activo tripéptido RGD de forma selectiva, como la vitronectina y la fibronectina. Pueden formar así unidades funcionales de gran importancia, como la integrina αvβ3, implicada en los procesos metastásicos.

Figura 1: imagen de ITGαVβ₃ . Integrina αv (en rosa), integrina β3 (en azul) y dominio RGD (en verde).

UNIONES MEDIADAS POR INTEGRINAS

Las integrinas se caracterizan por realizar dos tipos de uniones:

  • célula- célula (unión de los citoesqueletos)
  • célula – matriz celular

Detectan si se ha producido la adhesión y transducen señales celulares para vincular el entorno extra e intracelular.

Además, tienen algunos ligandos como la fibronectina, fibrinógeno, colágeno y vitronectina; y la unión a ellos se realiza gracias a la participación de elementos extracelulares como el calcio o el magnesio.

PRINCIPALES FUNCIONES DE ITGB3:

  • Unión o acoplamiento de la célula a la matriz extracelular
  • Transducción de señales desde la matriz extracelular a la célula

Nos vamos a centrar fundamentalmente en la función y participación de esta integrina en el cáncer, ya que mediante varios estudios se ha demostrado que las integrinas tienen un papel muy importante en el desarrollo de tumores, especialmente en la metástasis por las características que hemos mencionado antes y que ahora veremos en mayor profundidad.

PARTICIPACIÓN DE LA ITGB3 EN LA METÁSTASIS DEL CÁNCER

La integrina β3 sirve de conexión entre el exterior y el interior de la célula permitiendo la comunicación con el microambiente tumoral. Esta permite la adhesión de los exosomas, vesículas extracelulares derivadas de tumores que contienen proteínas, lípidos o ARN, y que van dirigidas a células diana del nicho pre-metastásico. Modifican el entorno celular favoreciendo la proliferación de los tumores creando nichos que finalmente se establecen como metástasis.

Realmente ITGB3 no actúa como un receptor, pero es esencial para mediar la captura de estas vesículas en la superficie celular y su absorción por endocitosis.

La interacción de ITGB3 y de los exosomas con los proteoglicanos heparán sulfato (HSPG) de la superficie celular desencadena la activación de la quinasa de adhesión focal (FAK) y DYNAMIN, las cuales son interdependientes e indispensables para la absorción de estas vesículas.

Una estrategia sensata para mejorar los tratamientos actuales es bloquear estas interacciones debido a la importancia del entorno celular y la comunicación intercelular en la progresión de la enfermedad y la resistencia al tratamiento. Otras posibles estrategias terapéuticas son la inhibición de la expresión de ITGB3 y el uso de algunos microARN (por ejemplo, miR-let-7c y miR-30a-5p) que pueden suprimir la metástasis regulando negativamente esta integrina.

ITGB3 EN EL CÁNCER DE MAMA

En las células del cáncer de mama los fibroblastos asociados al cáncer o CAFs secretan una variedad de factores solubles, como la citocina IL32, que son reconocidos por ITGB3 mediante el motivo RGD activando la señalización intracelular de p38 MAPK. Esta vía activa quinasas downstream y otras moléculas como factores de transcripción implicados en la regulación de la expresión genética, la progresión del ciclo celular, la traducción, la estabilidad del mRNA, la adhesión y la migración celular. Concretamente en este tipo de cáncer produce un aumento de la expresión de marcadores EMT (fibronectina, N-cadherina y vimentina) y promueve la invasión de las células tumorales. Además, la integrina β3 interviene en la adhesión de estas células y promueve la resistencia a la quimioterapia cuando se activa por el microambiente óseo.

Figura 2. Imagen tomada de Wen, S., et al. 2019 [1]

Recientes estudios han relacionado a ITGB3 con altas tasas de metástasis ósea, siendo esta la complicación más frecuente presentada por el 70% de las pacientes afectadas. También una elevada expresión de β3 tumoral se ha asociado al cáncer de mama triple negativo (que constituye entre 10%-15% de este tipo de malignización celular).

Se ha observado que una caída de IL32 o integrina β3 produce la inactivación específica de la señalización de p38 MAPK en células tumorales, lo cual puede llegar a constituir una buena estrategia terapéutica. A su vez la deleción genética de β3 tumoral o la nanoterapia con inhibidores dirigidos a β3 mejora significativamente la acción de la quimioterapia como el docetaxel in vivo.

Debido a todo lo expuesto anteriormente podemos concluir la gran importancia de ITGB3 en el desarrollo de la metástasis tanto en el cáncer de mama como en otros tipos de cáncer, debido al papel fundamental que juega la integrina β3 en los procesos de interacción con el microambiente tumoral; así como su prometedor carácter como diana terapéutica en los tratamientos contra el cáncer.

BIBLIOGRAFÍA

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