LA DAUNOMICINA Y SU IMPORTANCIA EN LA LEUCEMIA
Trabajo realizado por Lucia de la Mata María y Noelia Molina Cazallas
Índice
- Introducción
- Leucemia y datos prácticos
- Daunomicina
- Mecanismo de acción
- Nuevas líneas de investigación
- Conclusión
- Bibliografía
1. INTRODUCCIÓN
La leucemia es un tipo de cáncer que afecta principalmente a la sangre pues se produce un aumento anormal del número de leucocitos que invaden la médula ósea haciendo que sus funciones, el desarrollo de las células sanguíneas, se encuentren inhibidas. Como consecuencia hay una disminución de eritrocitos y plaquetas, valores que se utilizarán en su diagnóstico.
Esta enfermedad afecta a una gran cantidad de población, principalmente población infantil y adolescente, lo que hace que su tratamiento sea una de las principales preocupaciones científicas.
Aunque es cierto que actualmente existen otros medicamentos para su tratamiento, siempre se deben de intentar buscar nuevas alternativas que sean más efectivas y seguras. Uno de estos nuevos tratamientos que se está utilizando actualmente es la daunomicina, un compuesto intercalante que tiene varios efectos sobre las células neoplásicas del paciente.
2. LEUCEMIA Y DATOS PRÁCTICOS
La leucemia es un grupo heterogéneo de enfermedades en las que células hematopoyéticas con fenotipo neoplásico ocupan e invaden la sangre, médula ósea y otros tipos de tejidos.
Existen una gran variedad de tipos de leucemia, los cuales se dividen en dos grandes grupos; leucemia aguda (se desarrollan de manera rápida) y leucemia crónica (progresan lentamente). Entre todos los tipos de leucemia los más frecuentes son la leucemia mieloide aguda (LMA) y leucemia linfoblástica aguda (LLA).
En cuanto a la leucemia mieloide aguda, se caracteriza por el crecimiento anormal de células mieloides; las cuales infiltran cualquier tipo de tejido. Según la ACS (Sociedad Americana Contra el Cáncer) supone el 30% de todos los casos de leucemia en pacientes adultos. Sin embargo, la tasa de supervivencia para personas mayores de 20 años es del 26%.
Por otro lado, la leucemia linfoblástica aguda es el cáncer más frecuente en niños. Según la ACS (Sociedad Americana Contra el Cáncer) este tipo de leucemia constituye el 74% de todos los casos de leucemia en este grupo de edad, sobre todo en niños menores de 5 años. Cabe destacar que también hay adultos que padecen esta enfermedad, concretamente se diagnostican alrededor de 400 casos por año.
El pronóstico suele ser favorable, pero va a depender de algunos factores como la edad ya que las personas con una edad superior a los 50 años tienen menos probabilidad de superar la enfermedad. También intervienen otros factores como infecciones secundarias o hemorragias que complican la mejoría del paciente. Aparte del uso de daunomicina como tratamiento, se recurre al uso de la quimioterapia y al trasplante de médula ósea. Además, se realizan transfusiones sanguíneas, principalmente plaquetas ya que esta enfermedad suele producir grandes anemias y trombocitopenias.
3. DAUNOMICINA Y SU ESTRUCTURA
La daunomicina (también conocida como daunorrubicina) es un antibiótico de la familia de las antraciclinas utilizado para el tratamiento de leucemia mieloide aguda en adultos y leucemia linfoblástica aguda en niños y adultos. Este compuesto se aisló por primera vez mediante procesos de fermentación en Streptomyces peucetius y Streptomyces coeruleorubidus.
Su acción intercalante se debe a la estructura de esta molécula. Por ello, las antraciclinas están formadas por una aglicona tetracíclica unida por un enlace glicosídico a la daunosamina (aminoazúcar) y una cadena lateral que, en el caso de la daunomicina, cuenta con grupos metilos. Hoy en día este tratamiento es el más efectivo contra el cáncer.
3.1 CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS
La daunomicina es una molécula de pequeño tamaño que, desde el punto de vista farmacológico, presenta una serie de características:
- El tiempo de absorción de este fármaco es de máximo 2 horas, pudiéndose alcanzar una concentración máxima de 24.8 μg/mL tras 90 min de infusión.
- El volumen de distribución es estado estacionario es de 1,91 l/m2.
- Es metabolizada en el hígado, principalmente por las enzimas del citocromo p450, aunque intervienen otro tipo de enzimas como reductasas.
- El 40% de la daunomicina es eliminada por la bilis mientras que el 25% se elimina por la orina.
- La daunomicina tiene una vida media de 18,5h.
Como cualquier otro tipo de medicamento, la daunomicina presenta una serie de efectos secundarios adversos. Entre ellos encontramos que es hepatotóxico y cardiotóxico. Además, produce citopenias, así como reacciones de extrabase de sangre.
4. MECANISMO DE ACCIÓN
Como hemos mencionado anteriormente, la daunomicina se está empleando como tratamiento frente a distintos tipos de leucemia ya que se ha visto que disminuye la actividad mitótica.
La daunomicina, como agente intercalante que es, tiene la capacidad de penetrar en las células e intercalarse entre las bases adyacentes del DNA. Sin embargo, el mecanismo de acción de la daunomicina no está totalmente claro.
Se propusieron varias hipótesis sobre su acción como la inhibición de la síntesis de RNA y DNA. Sin embargo, estudios posteriores demostraron que el tratamiento con daunomicina a dosis terapéuticas no inhibe completamente la síntesis de los ácidos nucleicos, sino que la disminuye significativamente.
La hipótesis que actualmente tiene gran fuerza es que la daunomicina promueve la disociación de las histonas H1.1 de la cromatina. Se ha visto, que la daunomicina, en dosis terapéuticas, se intercalan entre las bases del DNA produciendo cambios en la estructura de doble hélice de DNA que alteran los sitios de unión de la histona H1.1, lo que impide su unión con el DNA.
Esta histona es la encargada de la estabilización de las estructuras de orden superior de la cromatina por lo que, si no se une, se produce la pérdida de la estructura de la cromatina. Como consecuencia, procesos moleculares como la replicación o la transcripción se van a ver alterados.
Además, se estudió la inhibición de las topoisomerasas II como posible mecanismo de acción ya que se observa un aumento de roturas en el DNA después del tratamiento con daunomicina. Concretamente, se cree que la daunomicina estabiliza el complejo DNA-topoisomerasa II inhibiendo la reacción de religado que lleva a cabo esta enzima. Sin embargo, se requieren dosis altas de daunomicina para producir una gran cantidad de roturas en DNA.
Por otro lado, parece que induce la muerte celular generando radicales libres que conducen a un estrés oxidativo en la célula.
Los periodos de tratamiento deben de ser prolongados para que se produzcan todos estos efectos propuestos. Además, los efectos letales se observan en tiempos posteriores a la administración del fármaco.
5. NUEVAS LÍNEAS DE INVESTIGACIÓN
Actualmente, se ha propuesto un nuevo tratamiento conocido como protocolo DON para aquellos pacientes adultos que presentan leucemias mieloblásticas (LMA) y leucemias linfoblásticas (LLA), ya que son estos los que peor pronóstico presentan.
El protocolo DON consiste en la combinación de daunomicina, mitoxantrona y vincristina. Los dos primeros son agentes intercalantes que se unen al ADN a partir de pares de bases diferentes por lo que en combinación tienen un efecto sinérgico. Además, la mitoxantrona inhibe la síntesis de ARN y de ADN y su acción es potenciada por la vincristina.
Los agentes intercalantes suelen ser cardiotóxicos. Sin embargo, la combinación de ambos no incrementa esta toxicidad ya que la mitoxantrona no induce la formación de radicales libres ni genera peroxidación lipídica. Esto es otro punto a favor para su utilización.
Recientemente se ha realizado un ensayo que ha tenido muy buenos resultados con unos efectos secundarios que no han sido muy graves. Algunos de estos efectos secundarios fueron la presencia de náuseas y vómitos leves; y mucosis transitoria de intensidad moderada. Algunos de los pacientes que participaron en el ensayo presentaron infecciones secundarias que no causaron un problema mayor.
6. CONCLUSIÓN
La daunomicina es un tratamiento muy efectivo contra la leucemia. A pesar de ello, todavía queda mucha investigación para poder determinar su mecanismo de acción, así como probar nuevas combinaciones con otros fármacos con el objetivo de aumentar su eficiencia contra esta enfermedad.
7. BIBLIOGRAFÍA
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- Utilización de la base de datos Drugbank. En la información obtenida allí, encontramos diferentes referencias bibliográficas como las siguientes:
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