LA MARIHUANA: CANNABINOIDES Y EL SISTEMA ENDOCANNABINOIDE

Introducción

Desde hace siglos se ha utilizado Cannabis sativa con diferentes fines, desde la industria textil (cáñamo) hasta fines alimenticios o medicinales. Sin embargo, su uso mayoritario es el recreativo, siendo conocida como marihuana, cannabis o hierba, entre otros. Se trata de una de las drogas más consumidas en el mundo por sus efectos psicoactivos. Estos efectos son originados por los principales fitocannabinoides producidos por Cannabis sativa: Δ9-tetrahidrocannabinol (THC) y cannabidiol (CBD). Estas sustancias son responsables de los efectos recreativos, aunque abarcan muchos efectos más.

Las investigaciones acerca de estos efectos revelaron algo fascinante: nuestro organismo cuenta con un sistema de receptores y enzimas que interactúan con los cannabinoides. Se trata del Sistema endocannabinoide. Nuestro organismo cuenta con una serie de compuestos endógenos, los endocannabinoides, que interaccionan con estos receptores y que pueden ser sustituidos por cannabinoides exógenos, actuando como cannabimiméticos.

Endocannabinoides

Los endocannabinoides son ácidos grasos poliinsaturados de cadena larga derivados del ácido araquidónico. Son sintetizados por el propio organismo a partir de fosfolípidos de membrana. Se trata de neurotransmisores retrógrados, es decir, se liberan desde la neurona postsináptica. Actúan como neuromoduladores, inhibiendo la liberación de otros neurotransmisores (GABA, glutamato…). Interactúan con los receptores del sistema endocannabinoide, regulando diversos procesos, por ejemplo, la presión arterial, la modulación del dolor, la respuesta inmunitaria o la estimulación del apetito.

Se encuentran ampliamente distribuidos por el organismo, en diferentes tejidos como el sistema nervioso central, los nervios periféricos, los leucocitos, el bazo, el útero y los testículos.

Los dos principales endocannabinoides son la anandamida y el 2-araquinodilglicerol (2-AG), siendo el segundo el más abundante en el cerebro. Cabe destacar que los endocannabinoides pueden actuar promiscuamente, es decir, no solo actúan sobre receptores del sistema endocannabinoide, sino que pueden actuar sobre otros receptores, aportando una gran flexibilidad y diversidad en sus acciones.

Biosíntesis de los endocannabinoides

Los endocannabinoides se sintetizan a demanda, es decir, según las necesidades del organismo. Su biosíntesis se lleva a cabo durante la remodelación de la membrana plasmática y, al tener un efecto localizado y transitorio, se degradan rápidamente.

En primer lugar, la anandamida se sintetiza gracias a 2 enzimas: la N-acetiltransferasa, que une una amina libre al ácido araquidónico, formando NAPE (N-acil-fosfatidiletanolamina) y la fosfolipasa D, que hidroliza NAPE y da lugar a la anandamida. Ambas son enzimas dependientes de calcio, por ello, la concentración extracelular de este ión es un punto de regulación de esta vía.

Por otro lado, el 2-AG se sintetiza gracias a otras 2 enzimas: la fosfolipasa C, que hidroliza fosfatidilinositol a diacilglicerol y la diacilglicerol lipasa, que lo convierte en 2-AG.

Fitocannabinoides

Los fitocannabinoides son sintetizados en los tricomas de las flores femeninas de Cannabis sativa. Son compuestos procedentes del metabolismo secundario que la planta utiliza como mecanismo de defensa frente a herbívoros y plagas de insectos.

Los principales cannabinoides que produce esta planta son el THC y el CBD. Son terpenos (cadenas hidrocarburadas formadas por unidades de isopreno), que se polimerizan hasta formar un diterpeno modificado que da lugar a un compuesto fenólico. El THC tiene más afinidad por los receptores del sistema endocannabinoide que el CBD, lo que lo hace el principal responsable de los efectos de la droga.

Figura 1: estructura química de los principales cannabinoides producidos por Cannabis sativa: THC y CBD

En la planta, estas moléculas se presentan en forma ácida: THCA (ácido tetrahidrocannabinólico) y CBD-A (ácido cannabidiólico). En esta forma no son psicoactivas, necesitan calentarse. Por ello, el cannabis se consume fumado. Las preparaciones destinadas a consumo oral (mantequillas, aceites o extracciones) deben de pasar por un proceso de calentamiento para obtener sus propiedades psicoactivas.

Biosíntesis de los fitocannabinoides

Los fitocannabinoides son terpenos, productos del metabolismo secundario de las plantas sintetizados a partir de dos rutas metabólicas: la ruta MEP (metileritriol fosfato) y la ruta del mevalonato.

Como principales diferencias entre ambas rutas, la ruta MEP tiene lugar en los plastidios, mientras que la ruta del mevalonato se lleva a cabo en el citosol. En la ruta MEP partimos de piruvato y gliceraldehído-3-fosfato para obtener isopentenil difosfato (IPP) y dimetilalil difosfato (DMAPP). En la ruta del mevalonato partimos de 3 moléculas de acetil_CoA y forma IPP, que puede ser transformado en DMAPP por isomerasas en el citoplasma. Ambos, IPP y DMAPP, se polimerizan para originar geranil difosfato y farnesil difosfato. Estos son sustratos para las enzimas monoterpeno sintasas y diterpeno sintasas que, mediante diferentes modificaciones químicas, originan diversos productos, como los cannabinoides.

Sistema endocannabinoide

El sistema endocannabinoide es complejo. Sus receptores y las moléculas que los estimulan están distribuidas por una gran cantidad de tejidos, lo que hace que este sistema esté implicado en diversos procesos cuyo objetivo general es mantener la homeostasis del organismo. Algunos ejemplos son el balance energético, la presión arterial, la modulación del dolor, la estimulación del apetito,  la embriogénesis, la memoria, el aprendizaje o la respuesta inmunitaria. Además, ejerce un papel protector en el desarrollo de ciertos trastornos. Alteraciones en este sistema se han relacionado con enfermedades como Parkinson, enfermedad de Huntington, Alzheimer, esclerosis múltiple, anorexia, síndrome del intestino irritable y cáncer (afectando a crecimiento, migración e invasión de algunos tumores).

Este sistema lo conforman una serie de receptores, los más importantes son el CB1, el CB2, el TRPV1 y el GPR55. El sistema se basa en la interacción de los endocannabinoides con su receptor, que proporciona una respuesta corta. El THC o el CBD interaccionan también con estos receptores, es decir, se consideran cannabimiméticos, pues provocarían el mismo efecto que los endocannabinoides, solo que algo más prolongado y no por que el cuerpo lo necesite.

Un ejemplo sería la clásica estimulación del apetito después de fumar cannabis. Esto se debe a la presencia de receptores CB1 y CB2 en órganos implicados en la absorción de nutrientes, ingesta y equilibrio de energía (hígado, intestino, páncreas, bazo y adipocitos). El THC puede activar estos receptores, provocando la absorción rápida de glucosa en sangre, que se almacena en forma de grasa en los adipocitos. Como consecuencia se produce un aumento del hambre.

Otro ejemplo de regulación por parte del sistema endocannabinoide es la regulación de la reproducción masculina. Encontramos receptores CB1 y CB2 en testículos, próstata y conductos deferentes, así como en áreas del hipotálamo responsables de la producción de la hormona liberadora de gonadotropina (GnRH), lo que permite la regulación a través del eje hipotálamo-pituitario-gonadal. 

En condiciones normales se libera GnRH, que estimula núcleos específicos en la hipófisis para la síntesis y liberación de dos hormonas: FSH (hormona estimulante del folículo) y LH (hormona luteinizante). La primera tiene como diana las células de Sertoli, implicadas en el desarrollo de los espermatozoides. LH conduce a la liberación de testosterona de las células de Leydig.

El consumo de marihuana puede alterar el eje hipotálamo-pituitario-gonadal, la espermatogénesis y la funcionalidad de los espermatozoides (disminuye la testosterona, la cantidad de espermatozoides, su motilidad y viabilidad y se inhibe el acrosoma). 

El receptor CB1 se expresa en la hipófisis anterior, las células de Leydig y las células de Sertoli. Su activación aumenta la población de espermatozoides inmóviles. El receptor CB2 se expresa en las células de Sertoli y su activación aumenta la población de espermatozoides lentos. La motilidad dependerá de la dosis del agonista.

Receptores

1. CB1

CB1 consta de 7 dominios transmembrana y se encuentra acoplado a proteínas Gi/o y se encuentra principalmente en estructuras del sistema nervioso central. Se expresa en la corteza cerebral, en el hipocampo, en los ganglios basales y en el cerebelo, siendo estas áreas importantes en aspectos como la memoria, el movimiento, la cognición y la sedación e hipoactividad. También se expresa en diferentes tejidos periféricos como corazón, bazo, pulmones, timo y vasos sanguíneos.

Su extremo aminoterminal se encuentra situado hacia el exterior de la célula mientras que su extremo carboxilo terminal se encuentra orientado hacia el citoplasma. Consta de 3 loops extracelulares y 3 loops intracelulares. Su extremo aminoterminal es el encargado de interactuar con los ligandos, en este caso los cannabinoides, y tiene un dominio en forma de V donde se inserta la molécula. A su vez, el 2 loop extracelular (ECL2) tiene 4 residuos que interactúan con el extremo aminoterminal y son indispensables para la interacción con ciertos ligandos.

Utilizando la toxina pertúsica para desacoplar las proteínas G en células de ratón (línea N18TG2) se descubrió que CB1 era un receptor acoplado a proteínas G (GPCR), en concreto, a proteínas Gi/o. Cuando un ligando se une al receptor, inhiben la adenilato ciclasa reduciendo los niveles de AMPc, lo que reduce la acción de las kinasas dependientes de AMPc (PKA) y también las concentraciones de calcio citoplasmático. Además, también se han observado algunos receptores CB1 acoplados a proteínas GS que estimulan la actividad de la adenilato ciclasa, teniendo los efectos contrarios. Se ha observado que el loop intracelular 2 (ICL2) contiene el residuo Leu-222 en un motivo donde juega una función especial a la hora acoplarse a ciertas proteínas G. 

CB1 se expresa en las neuronas presinápticas e interactúa, de manera fisiológica, con los endocannabinoides. Esto modula la acción de la neurona presináptica y detiene la liberación de neurotransmisor al reducir las concentraciones de calcio, lo que provoca que se libere menos neurotransmisor.

2. CB2

Este receptor comparte muchas similitudes con CB1 al compartir el 44% de los aminoácidos y su estructura es igual. Contiene 7 dominios transmembrana unidos por 3 loops intracelulares y 3 loops extracelulares y el extremo aminoterminal hacia el espacio extracelular y el extremo carboxiloterminal hacia el citoplasma. La interacción que se produce con el ligando se produce por un motivo en forma de V en el extremo aminoterminal, como pasaba en CB1. La unión con sus ligandos también produce una disminución de la adenilato ciclasa, pero también interviene en vías MAPK. Este receptor, al contrario de lo que ocurría con el CB1, se expresa mayoritariamente en tejidos periféricos como en células del sistema inmune, timo, bazo, amígdalas, pulmones y testículos. Esto lo hace idóneo para el desarrollo de nuevos fármacos cuya diana sea el sistema inmune y porque no va a su activación no provoca efectos psicotrópicos por su baja concentración en el SNC, pero todos los cannabinoides sintéticos que se han creado que interaccionan con este receptor provocan esterilidad.

3. TRPV1

Este receptor no es específico para los cannabinoides y se activa por otros estímulos como la capsaicina o estímulos físicos como las altas temperaturas. Su función normal es transducir estímulos térmicos en dolor cuando nos encontramos con altas temperaturas, pero también se ha observado que interacciona con cannabinoides. 

Se observó primero que interactuaba con la anandamida y posteriormente se probó con los fitocannabinoides, los cuales interactuaban de manera similar con el receptor, siendo el THC el que más afinidad presentaba frente al receptor. 

TRPV1 es un receptor ionotrópico que regula la entrada de calcio y sodio al interior de la célula. Cuando este interactúa con la capsaicina, sufre un cambio conformacional que provoca la apertura del canal, lo que hace que entre calcio y sodio al interior de la célula. Pero, cuando interactúa con algún cannabinoide, el receptor se activa pero no sufre ningún cambio conformacional, lo que hace que el receptor no se pueda estimular de nuevo y no se abra el canal. 

Según estudios, TRPV1 es un receptor que participa en la sensación de dolor, por lo que el uso de los cannabinoides como potentes análgesicos. 

También se ha visto una posible interacción de los cannabinoides con otros termorreceptores, como el TRPM8 entre otros, que informa al cuerpo de temperaturas frías extremas. 

4. GPR55

Este receptor pertenece a la familia de los GPRs huérfanos al no conocer todavía bien sus ligandos endógenos y sus funciones. Se cree que interactúa con el lisofosfatidilinositol y se cree que tiene los efectos contrarios al CB1 y al CB2, es decir, aumenta los niveles de calcio en la célula. Se expresa en neuronas presinápticas de la corteza, del cuerpo estriado, del hipocampo y del cerebelo y la subida de calcio provoca la liberación de más neurotransmisor y en otro tipo de células, como los adipocitos, células del tubo digestivo y osteoblastos donde también se expresa, activa la vía ERK1/2, la vía de Rho y la activación de varios factores de transcripción como CREB. 

Efectos psicoactivos y fisiológicos

La marihuana tiene una serie de efectos psicoactivos y fisiológicos sobre nuestro organismo. Los efectos psicoactivos son el de estimulante, depresivo y alucinógeno que conducen a cambios de percepción y estado de ánimo.

Por otro lado, como efectos fisiológicos podemos incluir una reducción de la presión arterial y aumento de la frecuencia cardíaca. Afecta también a la memoria a corto plazo, a la concentración y la coordinación psicomotora. 

Un consumo crónico puede llevar a lesiones en las vías respiratorias, inflamación respiratoria, bronquitis y enfermedades mentales como la esquizofrenia.

Efectos terapéuticos

A pesar de lo anterior, la marihuana se utiliza cada vez más como remedio medicinal ante enfermedades nerviosas, depresión, migrañas… 

Tiene propiedades antieméticas, por lo que se utiliza para el tratamiento de posibles trastornos alimenticios como la bulimia, al potenciar la sensación de hambre y reprimir los vómitos. También se utiliza como analgésico, de hecho, es considerada uno de los mejores tratamientos frente a la fibromialgia.

Podría servir como prevención del Alzheimer, como tratamiento de enfermedades nerviosas como el Parkinson o como tratamiento del glaucoma.

Por último, la marihuana es un potente tranquilizador que resulta útil frente a la ansiedad, la depresión y el insomnio.

Bibliografía

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