MALATO DESHIDROGENASA ¿LANZADERAS DE ENERGÍA?
AUTORES: LUCÍA ALAMÁN TARDÁGUILA Y MARÍA CELEMÍN FLOX
La malato deshidrogenasa es una enzima de la familia de las oxidorreductasas, por tanto cataliza la transferencia de electrones desde una molécula donante a otra aceptora.
El gen de malato deshidrogenasa está regulado para adaptarse a un crecimiento celular tanto anaeróbico como aeróbico dependiendo del sustrato de carbono al que se une. La expresión de está enzima ha variado varias veces a lo largo de la evolución dando lugar a diferentes isoenzimas que participan en condiciones aeróbicas y anaeróbicas.
Los organismos procariotas tienen una única forma de esta enzima mientras que los eucariotas presentan dos isoformas (una en el citoplasma y otra en la mitocondria, exactamente en la matriz mitocondrial). Además, en los vegetales encontramos una isoforma adicional de malato deshidrogenasa, que participará en procesos esenciales como la fotosíntesis C4, el ciclo de Calvin y procesos de absorción del CO2 atmosférico.
Las distintas funciones biológicas de esta enzima dependen de cada isoforma: la malato deshidrogenasa que se encuentra en la matriz mitocondrial o MDH2 participa en la vía del ácido cítrico, también llamada ciclo de Krebs en la conversión de oxalacetato a malato. Esta reacción es reversible por lo que también tiene lugar en el otro sentido, sin embargo en un sentido se lleva a cabo por la MDH2 (de malato a oxalacetato) y la reacción en el otro sentido se lleva a cabo por la MDH citoplásmica.
Además, para llevar a cabo esta transformación utiliza NAD+ como aceptor de electrones y participa en el transporte de electrones del citosol a la mitocondria a través de un sistema denominado lanzadera malato-aspartato.
Imagen creada por ChimeraX
En la estructura de la malato deshidrogenasa se puede observar una alternancia entre alfas hélice y láminas beta. Cada subunidad está formada por dos dominios estructurales y funcionalmente distintos: el primero está formado por láminas beta paralelas dispuestas formando un plegamiento de Rossmann, que a su vez constituye un dominio de unión a la molécula NAD; el segundo es un dominio carboxi-terminal en el que se encuentra el sitio de unión del sustrato.
Las distintas subunidades se encuentran unidas mediante las distintas fuerzas intermoleculares como puentes de hidrógeno y la interacción hidrófoba. Además, la malato deshidrogenasa sufre un cambio conformacional, de una conformación abierta a una cerrada mejorando la catálisis de malato deshidrogenasa ya que de esta manera se protege al sustrato.
Foto creada por ChimeraX: estructura de la malato deshidrogenasa
FUNCIÓN DE LA MALATO DESHIDROGENASA CLOROPLASMÁTICA
La conversión de malato a oxalacetato es importante en las plantas, ya que aparece durante el ciclo de Calvin y la fotosíntesis C4 que consiste en la fijación de cuatro carbonos y separan en las dos células que tienen la superficie basal (célula del mesófilo y célula de la vaina) el proceso de la fotosíntesis.
Este proceso ocurre en el cloroplasto de una célula mesófila y se inicia cuando las plantas C4 forman fosfoenolpiruvato gracias a la fosfoenolpiruvato carboxilasa y lo convierten en oxalacetato, una molécula que tiene cuatro carbonos, que gracias a la MDH1 es reducido a malato, es decir, el NADH+ unido a la enzima se reduce y se convierte en NAD por lo que la malato recupera sus hidrógenos. Es necesario la conversión a malato ya que tiene la capacidad de pasar a las células de la vaina para que se produzca el ciclo de Calvin en estas células.
MALATO DESHIDROGENASA MITOCONDRIAL, MDH2
La primera función de la malato deshidrogenasa mitocondrial es la participación de esta enzima en la vía de ácido cítrico, también conocido como Ciclo de Krebs, que tiene lugar en la matriz mitocondrial.
Esta enzima lleva a cabo el último paso del ciclo de Krebs que consiste en la catálisis de la conversión de malato a oxalacetato.
La proteína lleva a cabo esta reacción gracias a que una molécula de NAD se une a la enzima, y los hidrógenos del tercer carbono de la molécula de malato son captados por el NAD para formar NADH+. Para que la molécula de carbono que ha perdido los hidrógeno complete el octeto, se debe añadir un doble enlace con el oxígeno pasando de esta manera de malato a oxalacetato.
Imagen creado por BioRender
Además, como hemos mencionado anteriormente, la reacción de malato a oxalacetato es una reacción reversible que se puede llevar a cabo de oxalacetato a malato, pero esta reacción es catalizada por la malato deshidrogenasa citosólica.
ACCIÓN CONJUNTA DE LAS DOS ISOFORMAS DE LA MALATO DESHIDROGENASA , MDH1 Y MDH2
La malato deshidrogenasa tiene un papel fundamental en el transporte de electrones desde el citosol a la mitocondria, ya que constituye la lanzadera malato-aspartato.
Esta es esencialmente relevante en órganos como corazón, hígado o riñón y su función se basa principalmente en la translocación de electrones producidos en la glucólisis (citosol), que resultan de la reducción de la coenzima NADH, hasta la mitocondria, concretamente en su membrana interna. Por tanto, observamos el importante papel de esta enzima en la fosforilación oxidativa, esencial para la obtención de ATP en las células.
Por otra parte, como hemos mencionado, el mecanismo de esta lanzadera puede actuar en ambos sentidos, es un proceso reversible. Esto permite que se pueda adaptar y cambiar de dirección según las necesidades metabólicas de la célula. Cuando la lanzadera actúa de forma inversa, es decir, libera el oxalacetato de la mitocondria al citosol y por tanto se utiliza NADH mitocondrial y se genera NADH en el citosol.
En el mecanismo de la lanzadera malato – aspartato intervienen dos transportadores de membrana: transportador malato-α-cetoglutarato o transportador de dicarboxilato (SLC25A11) y transportador de glutamato-aspartato (SLC25A12 / SLC25A13). Ambos son transportadores antiportes, es decir, introduce una sustancia mientras elimina otra, y se localizan en la membrana mitocondrial interna.
Además, intervienen cuatro enzimas: 2 unidades de malato deshidrogenasa, una citosólica (MDH1) y otra mitocondrial (MDH2) ; y dos unidades de aspartato transaminasa, uno citosólico y otro mitocondrial. Esta última también se denomina glutamato- transaminasa (GOT).
Pasaremos a explicar su mecanismo:
En el proceso de glucólisis, que tiene lugar en el citoplasma, resultan dos moléculas de NADH. Estas proporcionarán energía para producir ATP y, para ello, sus electrones deberán pasar a la matriz mitocondrial.
La MDH citosólica junto al NADH reduce el oxalacetato a malato y este último es transportado a la matriz de la mitocondria intercambiado por alfa-cetoglutarato (antiporte). Una vez en la matriz, actúa la MDH mitocondrial reduciendo NAD A NADH, provocando la conversión de malato a oxalacetato.
El oxalacetato, como hemos mencionado previamente, no podrá atravesar la membrana interna ya que no existe un transportador para ello, por tanto, la enzima aspartato transaminasa (AST mitocondrial) convierte al oxalacetato en aspartato. También convierte el glutamato en alfa-cetoglutarato.
El alfa cetoglutarato sale al citosol intercambiado por malato, mientras que el aspartato sale intercambiado por el glutamato. Finalmente, el alfa-cetoglutarato es convertido en glutamato y el aspartato a oxalacetato(AST citosólica) de nuevo.
Esquema lanzadera malato – aspartato. Autor: Angel Herráez (biomodel.uah.es)
En primer lugar, la consecuencia directa principal que implicaría un funcionamiento incorrecto de la malato deshidrogenasa es que genera un fallo en el ciclo de Krebs, impidiendo la regeneración del oxalacetato de nuevo, por lo que no se combinaría con el acetil-CoA y no se liberaría el CO2. Esta enzima también genera poder reductor (NADH) que resulta fundamental como “moneda energética” en todos los procesos celulares del organismo.
Además, un mal funcionamiento de esta enzima se traduce directamente en un mecanismo erróneo de la lanzadera malato – deshidrogenasa, por lo que el transporte de electrones del NADH al citosol no se daría correctamente.
Todo esto influye por tanto en el transporte de electrones que tiene lugar en la membrana interna: los electrones no llegarían al oxígeno (aceptor final) por lo que no se produciría la reducción y la liberación de H2O. De esta manera, si el transporte de electrones no es correcto, la fosforilación oxidativa se verá afectada, disminuyendo la proporción de ATP y ADP .
Tejidos como el cardíaco, el esquelético, el encéfalo, nervioso …. que requieren y demandan mucha energía, se verían particularmente afectados por defectos en esta enzima ya que repercute de manera directa o indirecta en la respiración celular.
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