Proteína Tau

Por Andrea López Moral, Míriam Nieto Delgado y Alicia Milla Olid. Biología Sanitaria, UAH.

INTRODUCCIÓN

La proteína Tau es una proteína codificada por el cromosoma 17q21 asociada a microtúbulos que se puede encontrar en los axones de las neuronas. Es de gran importancia en el área de investigación del Alzheimer.

En este trabajo se va a hablar del papel de esta proteína en el organismo y de sus funciones dentro del campo de la biomedicina.

RESUMEN

La proteína Tau es codificada por un gen del cromosoma 17, el cual puede sufrir mutaciones desembocando en una fosforilación irreversible que dará lugar a la formación de ovillos neurofibrilares en vez de seguir con su función normal.

Esto producirá enfermedades que se conocen como taupatías.

ESTRUCTURA Y MECANISMO

Tau está compuesta por una serie de filamentos proteicos cuyos núcleos están constituidos por dos protofilamentos iguales entre sí que contienen los residuos 306–378 de la proteína. Se trata además de filamentos polimorfos ultraestructurales, ya que los helicoidales y los rectos emparejados difieren en su empaquetamiento inter–protofilamento.

Su composición consiste en serinas, glutamatos, lisinas y prolina entre otros.

Estructura de la proteína Tau anclada a microtúbulos con los diferentes aminoácidos por colores. PDB: 2MZ7.
Alterada con ChimeraX.

Es una fuzzy protein o proteína intrínsecamente desordenada, por lo que su forma nativa es desplegada, lo que da lugar a su flexibilidad y habilidad para interaccionar con los microtúbulos.

En la estructura secundaria (escasa) adopta una estructura β-cruzada o α- hélice y presenta una forma desnaturalizada y desplegada. La cantidad de aminoácidos hidrofóbicos es pequeña, lo que hace que esta proteína sea principalmente hidrofílica.

Zonas hidrofóbicas e hidrofílicas de la proteína Tau. PDB: 2MZ7
Alterada con ChimeraX.
Las zonas de color dorado representan las más hidrofóbicas, mientras que las zonas azules representan las más hidrofílicas.

Como muchas proteínas, sufre modificaciones post-traduccionales denominadas fosforilaciones que suponen cambios químicos irreversibles y ayudan a la formación y estabilización de los microtúbulos. Además, sufren O-glicosilación, lo que se piensa que puede estar relacionado con la interacción con tubulina y la degradación de la proteína Tau.

Se encarga de ensamblar y estabilizar los microtúbulos entre sí, además de transportar sustancias a través de ellos, participar en la neurogénesis y regular las rutas de señalización o la polaridad neuronal.

Modelo de proteína Tau sintética unida a un microtúbulo. PDB: 6CVJ.
Alterada con ChimeraX.
La proteína Tau se encuentra de color verde, los demás colores representan la tubulina.

La proteína Tau se une a los microtúbulos mediante la región C-terminal con enlaces iónicos o fuerzas de Van der Waals, y su dominio de unión a los microtúbulos está compuesto por cuatro motifs repetidos.

La proteína puede tomar distintas isoformas que se diferencian en que presentan 0, 1 o 2 inserciones N-terminales y en la presencia de tres (3R) o cuatro (4R) repeticiones de unión a microtúbulos en el C-terminal de la proteína, siendo la 4R más estable. Ambas se crean por splicing alternativo. En el sistema nervioso central los seres humanos presentan las 6 isoformas, aunque en el cerebro fetal solo se expresa la más corta.

PAPEL BIOMÉDICO

Se ha mencionado la asociación de la proteína Tau a los microtúbulos. Una de las funciones de estas estructuras es el transporte de nutrientes entre células nerviosas.

Según la OMS (2019), el Alzheimer (enfermedad en la cual la Tau toma gran relevancia como se ha indicado anteriormente) se encuentra entre las 10 enfermedades que causan más muertes al año donde un 65% de los afectados son mujeres.

También se conoce de su relación con la enfermedad de Pick, Parkinson y encefalopatía traumática crónica entre otras.

Las isoformas de Tau que dan lugar a estas patologías se producen por mutaciones en el gen MAPT que se encuentra en el cromosoma 17 (17q21.31).

En referencia a las isoformas mencionadas, en el cerebro adulto sano se encuentran en la misma cantidad, sin embargo, se pueden observar distintas proporciones en algunas enfermedades neurodegenerativas. En demencias frontotemporales hay más proporción de 4R mientras que en el Alzheimer ocurre a la inversa. Esta oscilación de cantidad de una u otra se debe a mutaciones genéticas que afectan a los mecanismos de regulación de la proteína Tau.

Estas enfermedades surgen debido a acúmulos de la proteína Tau con errores en su plegamiento. Esto se debe a que la propagación de esta es muy similar a la de los priones, que ocurre de forma intercelular y esto lleva a la expansión de agregados proteicos que conlleven enfermedades. Además, la propagación se ve muy favorecida por la sinapsis, ya que implica conexiones entre todas las neuronas.

Otro proceso fisiológico que aumenta la concentración de agregados son los procesos inflamatorios, ya que las citoquinas promueven la fosforilación de la proteína Tau en las neuronas.

Como consecuencia, la proteína se agrupa formando una estructura anómala y perjudicial: los ovillos neurofibrilares. Esto impide que las funciones se ejecuten con normalidad y que los microtúbulos del citoesqueleto asociado a las neuronas se desestabilicen, impidiéndose también el transporte de sustancias.

Se han encontrado pruebas de que el acúmulo de Tau que finalmente da lugar a estas enfermedades (además de continuar durante el transcurso de esta) ocurre por las inclusiones intraneuronales de Tau fibrilar hiperfosforilada formando filamentos con forma de hélice, así como por la acetilación de las lisinas (con acción de la tau auto acetiltransferasa). Esto impide que la proteína Tau forme enlaces con los microtúbulos y da lugar a la neurodegeneración.

Asimismo, se ha observado que las personas con síndrome de Down son más propensas a tener ciertas demencias como el Alzheimer, lo cual parece deberse al exceso del estrés oxidativo unido al también exceso de algunos genes como el APP que están íntimamente relacionados con la fosforilación de la proteína Tau.

REFERENCIAS

  • Barbier, P., Zejneli, O., Martinho, M., Lasorsa, A., Belle, V., Smet-Nocca, C., … & Landrieu, I. (2019). Role of tau as a microtubule-associated protein: structural and functional aspects. Frontiers in Aging Neuroscience11, 204.
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  • Flórez, J. (2010). Enfermedad de Alzheimer y síndrome de Down. Revista síndrome de Down27, 63-76.