RELACIÓN ENTRE α-SINUCLEÍNA Y PARKINSON

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Laura Sánchez Roncero y Mar Vaquerizo Medina

1. α-SINUCLEÍNA —————————————————–

La alfa sinucleína es una proteína intraneuronal perteneciente a la familia de las sinucleínas (junto a gamma y beta). Está codificada en el cromosoma 4q21, en el gen SNCA y está constituida por 140 aminoácidos.

Figura 1: representación del cromosoma 4 y localización del gen SNCA

En la estructura de esta proteína se pueden diferenciar 3 regiones:

  • Región amino terminal (residuos 1-60): cargado positivamente debido a la abundancia de lisinas, tiene carácter anfipático y presenta varias repeticiones de la secuencia KTKEVGV (interacción con lípidos de membranas)
  • Región NAC o no amiloidea (residuos 61-95): es un segmento hidrofóbico que cumple un papel esencial en los procesos de agregación; esto es debido a que al ser una parte altamente amiloidogénica puede sufrir un cambio conformacional de espiral aleatoria hacia una estructura de lámina β.
  • Extremo carboxilo (residuos 96-140): cargado negativamente debido a la presencia de residuos de Pro, Glu y Asp; mantiene la solubilidad de los monómeros. Es una región muy variable en secuencia y tamaño. Además, parece ser in sitio crítico para la actividad similar a la chaperona de α-sinucleína. (1)
Figura 2: representación de las regiones de la alfa sinucleína

El extremo amino y el segmento hidrofóbico permiten la interacción de la alfa sinucleína con membranas biológicas; mientras que el extremo carboxilo permite que interaccione con otras proteínas metales y moléculas pequeñas.

La α-sinucleína se localiza en neuronas del sistema nervioso central (en terminales presinápticos, sobre todo), líquido cefalorraquídeo, espacio extracelular neuronal y en la sangre (unida en un 99% a la membrana de eritrocitos). (2)

La función fisiológica de la α-sinucleína no se conoce exactamente; diversos autores sugieren que está relacionada con una gran cantidad de procesos como la síntesis de neurotransmisores, actividad y plasticidad sináptica, regulación de la estabilidad de la membrana, metabolismo de la dopamina, el mantenimiento de vesículas sinápticas, regulación de los niveles de glucosa, actividad antioxidante, etc.

Hay determinados factores como el estrés oxidativo, las modificaciones post—traduccionales, las toxinas, la dopamina, la fosforilación, la ubiquitinación, el pH ácido, el aumento de temperatura hasta 45ºC, la agitación, etc. que favorecen la formación de oligómeros de α-sinucleína.

La α-sinucleína es capaz de auto-plegarse de manera anormal para dar lugar a agregados proteicos que se disponen en las neuronas de forma más o menos dispersa o bien formando inclusiones citoplasmáticas denominadas cuerpos de Lewy. En la formación de estos agregados se han descrito diferentes fases en las cuales se va aumentando la cantidad de lámina β pasando de monómeros, a oligómeros, a protofibrillas y finalmente a fibras. Es decir, se produce una transición desde una conformación de espiral aleatoria hacia una conformación de hoja plegada β. Otra forma de lograr la agregación sería mediante «seeds» o semillas de alfa sinucleína, los cuales serían pequeños oligómeros que favorecerían la agregación en forma dosis y tiempo dependiente. (4)

Figura 3: proceso de agregación de la alfa sinucleína y formación de los cuerpos de Lewy

Se han propuesto varios mecanismos implicados en la agregación de la α-sinucleína entre los que se encuentran:

– Sistema de proteosoma de ubiquitina (UPS): es la principal ruta bioquímica que permite la degradación de proteínas. El proceso de degradación de proteínas ocurre en dos pasos: primero se unen moléculas de ubiquitina al sustrato proteico, y a continuación, estos residuos son detectados por el proteosoma que se encarga de degradar la proteína, liberando la ubiquitina para que se recicle. Ante fallos en este sistema, al no eliminarse las proteínas se pueden producir acumulaciones que derivan en la formación de agregados y en última instancia la muerte celular. (5)

– Mutaciones en la región NAC: se ha observado que ciertas mutaciones sin sentido en el dominio formador de hélices alfa pueden facilitar que la alfa sinucleína adopte el estado de bobina aleatoria, lo que hace que sea más probable la agregación de la proteína. Estas mutaciones son un cambio de Ala por Thr en la posición 53 y un cambio de Ala por Pro en la posición 30. Esto parece explicar algunos casos raros de EP de inicio temprano. (5)

2. PARKINSON ——————————————————–

La enfermedad de Parkinson se trata de una enfermedad neurodegenerativa que fue descrita por James Parkinson en el año 1817.  Suele afectar a personas que se encuentran en la quinta o sexta década de edad, con mayor prevalencia en hombres (5). Después del Alzheimer, es la enfermedad más común en el mundo con aproximadamente 6,1 millones de personas afectadas.

Los datos acerca de su prevalencia e incidencia han ido aumentando significativamente estos últimos años registrando datos sobre la prevalencia del 0,3% de la población total y del 1% en personas de más de 60 años. Este crecimiento podría ser causado por el envejecimiento poblacional (la incidencia de esta enfermedad aumenta con la edad).

Figura 4: curva epidemiológica de la enfermedad de Parkinson

La enfermedad se caracteriza por la presencia de afectaciones motoras graves entre los que se incluyen temblores descontrolados en reposo, rigidez en la musculatura (hipertonía), reflejos posturales alterados y lentitud anormal de los movimientos. Esto conlleva a la pérdida progresiva de la capacidad física y mental hasta generarse una discapacidad plena. (4)

Figura 5: síntomas de la enfermedad de Parkinson

Neuropatológicamente lo que ocurre es que se produce una pérdida de las neuronas dopaminérgicas en la parte compacta de la sustancia negra (7). La sustancia negra es una masa pigmentada de sustancia gris que ocupa la porción central del mesencéfalo y es el lugar donde se produce la síntesis de la dopamina. A esta neurodegeneración se le suma la presencia de cuerpos de Lewy en las neuronas dopaminérgicas que no han sido eliminadas.

A finales del siglo 20 se descubrió la existencia de un gen que codifica alpha sinucleina y, mutado, podría estar relacionado con el desarrollo de la enfermedad. También se ha visto que la codificación de parkina, ubiquitina carboxi-terminal hidrolasa y Dj-1 podría estar relacionada con la enfermedad, pero en nuestro trabajo únicamente nos vamos a centrar en la primera de ellas. (5)

3. RELACIÓN ENTRE AMBOS ————————————–

Como se ha mencionado anteriormente, la forma natural de la proteína participa en ciertos procesos celulares importantes como la interacción con fosfolípidos y otras proteínas dentro de los terminales sinápticos de las neuronas afectando al transporte de dopamina.

Figura 6: estructura natural de la alfa sinucleína

Sin embargo, el mal plegamiento de la proteína (algo que ocurre de forma común debido a su sencillez estructural) da lugar a la formación de láminas beta, motivos estructurales que no aparecen de forma natural en la propia estructura de la proteína. Estos motivos tienden a generar agregados insolubles que generan problemas patológicos.

Figura 7: formación de láminas beta de la alfa sinucleína

Estos agregados de alfa sinucleína son los responsables del daño neuronal que causan pérdida y degeneración neuronal en la enfermedad de Parkinson al provocar la muerte de neuronas dopaminérgicas en la sustancia negra (porción heterogénea del mesencéfalo).

Figura 8: comparativa entre cerebro normal y cerebro de un enfermo de Parkinson: en la representación de la derecha correspondiente al cerebro de un enfermo se aprecia una importante disminución neuronal de la sustancia negra

No se sabe con exactitud la correlación entre la agregación de alfa-sinucleína y la patogénesis del Parkinson. Sin embargo, una gran cantidad de estudios establecen que el proceso de agregación de esta proteína es una reacción de polimerización dependiente de nucleación lenta, en la que se van formando intermediarios como oligómeros o protofibrillas, que podrían ser especies altamente citotóxicas causantes de la muerte neuronal.

Algunos investigadores han planteado la hipótesis de que la alfa-sinucleína forma oligómeros transitoriamente inestables con potencial citotóxico, y de forma eventual durante el proceso de agregación, estos se convierten en fibrillas amiloides las cuales son termodinámicamente más estables y capaces de secuestrar a los oligómeros tóxicos de alfa sinucleína. (9)

En las últimas décadas, se ha vuelto más complejo el mecanismo de la enfermedad, ya que se demostró que las fibrillas que se formaban de alfa sinucleína tenían capacidad infecciosa y propiedades polimórficas.

Los cuerpos de Lewy son agregados que causan la muerte de neuronas dopaminérgicas en la sustancia negra y la enfermedad de Parkinson se caracteriza por la pérdida de estas neuronas dopaminérgicas ya que se inhibe la actividad del tálamo y de la corteza causando los temblores que caracterizan a esta enfermedad.

Figura 9: cuerpos de Lewy (señalado con flecha negra)

En condiciones normales, la célula va a contener sistemas que son capaces de eliminar dichos agregados, pero, si se produce algún fallo en estos sistemas de reparación es cuando se desarrolla la enfermedad.  

Sin embargo, algunos estudios recientes apuntan a que aunque los cuerpos de Lewy están relacionados con la pérdida neuronal descrita en la enfermedad del Parkinson, estas inclusiones no son las que provocan la muerte celular; e incluso se sugiere que dichos agregados fibrilares pueden funcionar como mecanismo citoprotector. Aun así, queda mucho trabajo de investigación por delante para poder afirmar con certeza cual es el verdadero papel de los cuerpos de Lewy. (10)

REFERENCIAS

  1. Alkanli, N., Ay, A., 2019, ‘The Relationship between Alpha-Synuclein (SNCA) Gene Polymorphisms and Development Risk of Parkinson’s Disease’, in A. Surguchov (ed.), Synucleins – Biochemistry and Role in Diseases, IntechOpen, London. 10.5772/intechopen.82808.
  2.  Biofísica, M. F. D. D. S. D. U. Y. (2015, 1 diciembre). idUS – Agregación de alfa-sinucleína y degeneración Parkinsoniana. idUS – Depósito de Investigación Universidad de Sevilla.
  3. Pérez Gervilla, F. J. (2019b). ALFA SINUCLEINA: RELEVANCIA BIOLÓGICA, FORMACIÓN DE FIBRAS Y COMPUESTOS INHIBIDORES. Trabajo fin de máster universitario ciencia y tecnología química universitat de les Illes Balears. https://dspace.uib.es/xmlui/bitstream/handle/11201/157173/tfm_2019-20_MCTE_fpg232_3748.pdf?sequence=1&isAllowed=y
  4. Caro Urzúa, V. F. & Guzmán Espina, C. R. (2018). COMPARACIÓN DEL PROCESO DE AGREGACIÓN ENTRE MONÓMEROS y OLIGÓMEROS DE ALFA SINUCLEÍNA y SU REMODELAMIENTO MEDIANTE MOLÉCULAS DE ORIGEN NATURAL IN VITRO. Tesis tecnólogo médico Facultad de Medicina Universidad Andrés Bello. https://repositorio.unab.cl/xmlui/bitstream/handle/ria/7978/a124967_Caro_V_Comparacion_del_proceso_de_agregacion_2018_tesis.pdf?sequence=1&isAllowed=y
  5. Recchia, A., Debetto, P., Negro, A., Guidolin, D., Skaper, S. D. & Giusti, P. (2004). α‐Synuclein and Parkinson’s disease. The FASEB Journal, 18(6), 617-626. https://doi.org/10.1096/fj.03-0338rev
  6. Lücking, C. B. (2000, 1 diciembre). Alpha-synuclein and Parkinson’s disease. SpringerLink. https://link.springer.com/article/10.1007/PL00000671?error=cookies_not_supported&code=0ce307d1-1fc0-42d6-bf1c-8cf1c1f2ca3c
  7. Menor-Salvan, C. (s. f.). Robin Williams y el plegamiento de proteínas. – ChemEvol. https://chemevol.web.uah.es/wp/hola-mundo/
  8. Lotharius, J. (2002, 1 diciembre). Pathogenesis of parkinson’s disease: dopamine, vesicles and α-synuclein. Nature. https://www.nature.com/articles/nrn983?error=cookies_not_supported&code=fa6ccc84-e0e4-42cc-97ef-50c9cf47e600
  9. Gadhe, L., Sakunthala, A., Mukherjee, S., Gahlot, N., Bera, R., Sawner, A. S., Kadu, P. & Maji, S. K. (2022). Intermediates of α-synuclein aggregation: Implications in Parkinson’s disease pathogenesis. Biophysical Chemistry, 281, 106736. https://doi.org/10.1016/j.bpc.2021.106736
  10. Wakabayashi, K., Tanji, K., Odagiri, S., Miki, Y., Mori, F., & Takahashi, H. (2013). The Lewy body in Parkinson’s disease and related neurodegenerative disorders. Molecular neurobiology47(2), 495–508. https://doi.org/10.1007/s12035-012-8280-y
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