RODOPSINA

Por Andrea Matesanz, Alba Melgosa y Ruth Martín, Biología Sanitaria, UAH

INTRODUCCIÓN

La rodopsina es una proteína muy conservada en la evolución, ya que la tienen todos los organismos desde las bacterias hasta los más desarrollados actualmente. Se puede decir que la visión parte de esta proteína. Tiene una estructura compleja y se localiza en la membrana de las células fotorreceptoras. Además, como apunte biomédico, una mutación en esta proteína puede producir determinadas enfermedades.

ESTRUCTURA DE LA PROTEÍNA

La rodopsina es una glucoproteína homodimérica que pertenece una superfamilia de proteínas, las GPCR (receptores acoplados a proteínas G), las cuales han evolucionado a partir de una misma proteína receptora y conservan sus características estructurales a lo largo de la evolución.

LOCALIZACIÓN

Esta localizada en los extremos de los bastones y conos de la retina, encontrándose altamente concentrada en las células de la varilla.

ARQUITECTURA

Su arquitectura consiste en siete dominios transmembrana alfa helicoidales, unidos secuencialmente por bucles cortos, tres intracelulares y tres extracelulares, el N-terminal queda en posición extracelular y el C-terminal en el interior celular. Estructuralmente la proteína conta de tres dominios: el dominio citoplasmático (C-terminal), el transmembrana (siete alfas hélices) y el extracelular (N-terminal).

Las hélices forman una cavidad extracelular que es donde se va a acoplar el ligando. En el lado intracelular el receptor se acopla a la proteína G.

En el caso de la rodopsina el ligando es un fotón, por lo que esta proteína pertenece a la familia de las opsinas fotoconmutables. Los humanos además de la rodopsina tienen otras ocho opsinas.

La rodopsina es una apoproteína, es decir, está formada por una parte proteica denominada opsina a la que se le une en su sitio activo un cofactor, un cromatóforo de 11 cis-retinal, necesario para que la proteína pueda funcionar. Los dominios forman una bolsa donde el cromatóforo se encuentra en posición paralela a la bicapa lipídica, unido en el séptimo dominio transmembrana a un residuo de lisina.

La lisina, ubicada profundamente dentro de la proteína, es utilizada por la opsina para captar la luz. Está unida mediante un enlace covalente, lo que la permite mantener la posición y que se transmita el cambio de forma sensible a la luz a la proteína contigua.

La rodopsina usa la luz como inductor para la activación. Al ser activada, la rodopsina cataliza la absorción de GTP por la proteína G, que interactúa con los tres bucles citoplasmáticos.

Una vez la retina absorbe el fotón de luz, se produce la isomerización de 11-cis retinal en all trans-retinal, lo cual desencadena numerosos cambios conformacionales en la opsina; tras muchos pasos intermedios, la forma final se llama metarhodopsina II, que activa a una proteína heterotrimérica de enlace al GTP, la transducina, y desencadena una cascada cíclica de guanosina monofosfato. Cuando el retinal ha sido volteado a trans deja de ser sensible a la luz, por lo que es necesario reestablecerlo para que sea capaz de absorber el próximo fotón. Al estar encerrado en la proteína esto es difícil, por lo que se recorta y se transporta a las células vecinas, donde recupera su forma cis gracias a la enzima retinoide isomerasa.

Enzima retinoide isomerasa. PDB 3fsn
Estructura de la opsina una vez liberado el retinal. PDB 3cap

FUNCIONES

La rodopsina es un fotopigmento que forma parte de las células fotorreceptoras de la retina (conos y bastones). Esta proteína participa en la visión, ya que se encarga de captar los protones de la luz para fotoactivarse y de esta forma transformar la luz en una señal química la cual se va a encargar de iniciar el proceso visual.

Estructura de la rodopsina antes de absorber la luz. Retinal marcado en rojo. PDB 1u19
Estructura de la rodopsina tras absorber la luz. PDB pqr

Para generar esa señal química se requiere de un proceso en el que la rodopsina se une a la proteína G heterotrimérica transduccina y que junto con determinadas reacciones posteriores consigue generar esa señal neuronal que llega al cerebro y permite la visión.

Con la luz favorece el paso de los protones de un lado a otro de la membrana produciendo un cambio de voltaje, esto permitía a las bacterias producir energía. Sin embargo, al ir evolucionando la rodopsina, esta actuaba como un receptor de luz, hasta su última evolución en la que ha pasado a formar parte de estructuras de luz.

Al incidir la luz sobre la rodopsina esta se produce una diferencia entre sus componentes, opsina y retinal, es por ello que por la noche esta diferenciación debe desaparecer y la proteína rodopsina «inicial» regenerarse; y de esta forma evitar que los bastones sufran algún tipo de daño que pudiera derivar en una alteración visual como por ejemplo, la ceguera nocturna.

En conclusión, la función de la rodopsina es captar los fotones de luz que llegan a la retina y como consecuencia iniciar el proceso visual.

IMPLICACIONES BIOMÉDICAS

Las principales complicaciones médicas que derivan de esta proteína se deben a las mutaciones que provocan retinosis pigmentaria.

La retinosis pigmentaria es un trastorno hereditario, incluido en las retinopatías, responsable de una degeneración gradual de la retina que afecta a la visión. Se caracteriza por la progresiva disfunción que sufren los fotorreceptores y que conlleva una atrofia y posterior muerte celular de su epitelio pigmentario.

Los fotorreceptores principalmente afectados son los bastones, que desempeñan su función en condiciones de baja iluminación. Esto explica que sus síntomas iniciales sean la pérdida de visión nocturna y periférica, lo que limita el campo visual, y su relación con la ceguera nocturna o nictalopía.

Con el avance de la enfermedad, los conos pueden también verse afectados. Estos se especializan en la percepción de alta luminosidad lo que pueden provocar hemeralopía en quienes la padecen. Otras consecuencias son la disminución de la agudeza visual, fotopsias, cefaleas e incluso la pérdida de visión total.

Esta retinopatía se debe a mutaciones producidas en las proteínas implicadas en el metabolismo de los fotorreceptores, como la rodopsina, pigmento localizado en los extremos de los bastones de la retina en el que se producen modificaciones que afectan a su plegamiento o transporte lo que impide el correcto funcionamiento de esta.

Se trata de una enfermedad genética muy heterogénea con diversos genes implicados en su desarrollo que puede ser transmitida de forma autosómica dominante (RPAD), autosómica recesiva (RPAR) o ligada al cromosoma X (RPLX). La retinosis pigmentaria que afecta al gen de la rodopsina (RHO) es autosómica dominante.

El gen RHO codifica para la proteína rodopsina, un receptor acoplado a la proteína G (GPCR) y constituido por una parte proteica, la opsina, y un cofactor lipídico, el 11-cis-retinal. En su correcto funcionamiento, la rodopsina capta los fotones mediante el 11-cis-retinal, el cual es inestable y se altera con facilidad transformase en el isómero trans-retinal, lo que provoca un cambio conformacional de la proteína y genera un impulso nervioso, tras el que se regenera volviendo a su estado original.

Sin embargo, ciertos aspectos estructurales impiden que este cambio entre la conformación activa e inactiva pueda llevarse a cabo. Algunos de los mas importantes son la base de Schiff, la cual es muy inestable y si se interrumpen sus interacciones con Lys y Glu puede dar lugar a una rodopsina activa incluso en ausencia del cromóforo 11-cis-retinal; o el puente disulfuro entre Cys-Cys, cuya pérdida provoca la disfunción de la proteína. En la actualidad no existe un tratamiento para esta enfermedad, pero se estudia el uso de moléculas chaperonas que se enlazan a la rodopsina mutada e inducen a su correcto plegamiento, permitiendo que esta recupere su funcionalidad.   

REFERENCIAS

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