ALCOHOL DESHIDROGENASA
Redactado por Mateo Delgado Chato y Paula Herráez Torrico.
INTRODUCCIÓN
La alcohol deshidrogenasa (ADH) se localiza en el estómago, lugar donde se produce la primera digestión metabólica del alcohol. Generalmente, las mujeres producen menos alcohol deshidrogenasa que los hombres, lo que conlleva que su eliminación se ralentice en las mujeres (de manera general).
Como veremos posteriormente, esta enzima posee una gran importancia biomédica dado que su sustrato es una molécula tóxica que se localiza en el alcohol etílico que ingieren algunas personas de manera ocasional y que es la que provoca los efectos de la embriaguez: el etanol.
Imagen creada con Chimerax (código PDB: 1HSO)
ESTRUCTURA
La alcohol deshidrogenasa, también conocida como ADH, tiene una conformación basada en 2 subunidades (es un dímero) que se encuentran codificadas por diferentes genes: ADH1, ADH4, ADH5, ADH6 y ADH7. Cada una de las subunidades que la conforman están formadas por dos dominios. Por un lado, encontramos el dominio catalítico y, por otro, el dominio de unión a la coenzima. El espacio que les separa forma el lugar de unión al sustrato.
La alcohol deshidrogenasa es un modelo clásico del plegamiento de Rossmann, el cual es uno de los plegamientos más importantes de la bioquímica debido a que aproximadamente el 25% de las proteínas lo contienen. Este tipo de plegamiento se basa en una serie de láminas beta paralelas alternadas con hélices alfa, y a su vez contiene varios motivos: beta-hélice, alfa-beta.
Imagen creada con Chimerax.
El término metaloenzima se asocia con el nombre que se le aplica a los diferentes miembros de la familia ADH en los vertebrados. Todas ellas contienen en su estructura zinc.
La alcohol deshidrogenasa (ADH) presenta diversas formas llamadas isoenzimas. En un principio se descubrieron en humanos y a medida que avanzaron las investigaciones fueron descubriéndose en otros organismos. Tal ha sido el desarrollo de estas investigaciones que se ha descubierto un número considerable de nuevas formas enzimáticas lo que ha llevado a la creación de clases. De esta manera, las isoenzimas se encuentran clasificadas.
En los vertebrados, este sistema ADH es complejo y se ha podido diferenciar hasta 8 clases. Sin embargo, todas ellas no han sido encontradas en una misma especie aun. Se localizan algunas de las clases únicamente. Cabe señalar las que han sido halladas en humanos: clases I, II, III, IV y V. En el hígado de humanos se localizan las clases I (predomina), II y III
Tabla tomada de la memoria presentada por Susana Eva Martínez Rodríguez. (https://www.tdx.cat/handle/10803/3482#page=1)
Como podemos observar en la tabla, en humanos la clase I la componen 3 isoenzimas: la ADH1A, la ADH1B y la ADH1C. Estas tres isoenzimas no se encuentran en la misma proporción en las diferentes fases: durante el desarrollo del embrión, en el primer cuatrimestre predomina la ADH1A mientras que la ADH1B y la ADH1C predominan una vez el bebé ha nacido. Estas tres isoenzimas codifican las subunidades α, β y γ. Permiten que se formen homodímeros y heterodímeros (tienen características cinéticas diferentes). Por otro lado, las isoenzimas ADH1B y ADH1C presentan ambas polimorfismo (cambio frecuente en el código genético del ADN).
Como dato curioso, en la isoenzima ADH1B se hallan diversos alelos (1, 2 y 3). Se ha descubierto que hay una predominancia de cada tipo de alelo en cada tipo de población, por ejemplo, el alelo ADH1B*3 tiene una alta frecuencia en la población africana mientras que el alelo ADH1B*2 predomina en la población asiática.
Además, se ha comprobado experimentalmente que esta última población presenta una deficiencia de Acetaldehído Deshidrogenasa. Esto deriva en la acumulación de acetaldehído, que tendrá varias consecuencias bioquímicas. La primera de ellas es la aparición de una resaca mucho más agresiva, pero a la vez un riesgo mucho menor de desarrollar alcoholismo crónico. En segundo lugar, la aparición del rubor facial se dará con menor cantidad de alcohol que en otras etnias.
Respecto a su actuación sobre el etanol, la estructura del alcohol deshidrogenasa contiene dos herramientas moleculares: por un lado, un átomo de cinc y, por otro, un cofactor NAD+. El átomo de cinc permite la fijación de un grupo del etanol en la enzima. A su vez, el cofactor NAD+ es el que hace posible la reacción. Por ello, el etanol se une a la molécula de cinc de tal manera que se localiza cerca de donde se encuentra el cofactor NAD+.
Imagen tomada de https://uruguayeduca.anep.edu.uy/sites/default/files/2017-12/La%20alcohol%20deshidrogenasa.pdf
MECANISMO
Su funcionamiento es igual al de cualquier otra enzima, disminuyendo la energía de activación de la reacción, haciendo que su velocidad aumente. El sustrato, en este caso el etanol, se une al centro activo de la enzima dando lugar al complejo enzima-sustrato. Una vez transcurrida la reacción, el producto queda liberado del centro activo y la enzima está lista para seguir catalizando puesto que no cambia su conformación espacial.
Imagen tomada de http://www.bionova.org.es/biocast/tema14.htm
La oxidación del alcohol (etanol) por el alcohol deshidrogenasa, da como producto una molécula denominada acetaldehído, que es tóxica. Por lo tanto, sufre otra reacción a una molécula no tóxica (aldehído), por medio de otra enzima: la aldehído deshidrogenasa, la cual lo transforma en acetato; y finalmente se termina degradando en acetil- CoA. Este seguirá dos vías dependiendo si el etanol se ha consumido solo o acompañado de carbohidratos. Si se ha consumido solo, el acetil-CoA se oxida a agua y dióxido de carbono. Por el contrario, si se ha consumido acompañado de carbohidratos, se utilizará principalmente en la síntesis de ácidos grasos y colesterol. Si no se metaboliza eficientemente, se libera histamina, que provoca el rubor en la cara.
El enzima abunda en la mucosa gástrica, así como en el hígado donde se encuentra acompañada del sistema microsomal de oxidación del etanol, enzima junto al cual actúa para llevar a cabo su tarea metabólica.
Imagen tomada de https://beatrizrobles.com/resaca/
PAPEL BIOLÓGICO Y BIOMÉDICO
La alcohol deshidrogenasa es una enzima que pertenece a la familia de enzimas deshidrogenasas-reductasas que se encargan de catalizar la oxidación de alcoholes a aldehídos o cetonas (según la posición del grupo hidroxilo en la cadena), a la vez que se reduce la coenzima NAD+ a NADH; es decir, es una enzima dependiente de NAD.
Su actividad requiere de la tiamina pirofosfato (vitamina B1) como cofactor.
Todas las isoenzimas de la alcohol deshidrogenasa tienen una gran relevancia en numerosas vías metabólicas debido a que actúan en la degradación de alcoholes, aldehídos y cetonas ingeridos de manera exógena o sintetizados endógenamente. Algunos ejemplos son: la eliminación del etanol y otros alcohol alifáticos, metabolismo y homeostasis de los retinoides, metabolismo de la serotonina y catecolaminas, oxidación de los ácidos grasos ω-hidroxilados, eliminación de productos de la peroxidación lipídica, metabolismo hormonal, eliminación de formaldehído y óxido nítrico…
La relevancia biomédica de esta enzima la hallamos en la gran diversidad de patologías derivadas del consumo del alcohol y su incorrecta metabolización.
Una de las enfermedades más importantes causadas por la ingesta crónica de alcohol etílico es la cirrosis hepática. Se trata de la tercera causa de muerte a nivel mundial.
Destaca el hecho de que el 80-90% de los consumidores habituales de alcohol son muy propensos a padecer hígado graso. Además, tienen más probabilidades de terminar presentando diversos problemas de hígado más graves como fibrosis, hepatitis alcohólica, hepatocarcinoma y distorsión de la arquitectura del hígado.
La degradación del alcohol se realiza mayoritariamente en el hígado. Uno de los factores que determinan el desarrollo o no de las hepatopatías es el grado de actividad de las enzimas que metabolizan el alcohol. La ADH se encuentra en el citosol de los hepatocitos y cataliza la degradación de etanol en acetaldehído, mediante la transferencia de hidrógeno del grupo hidroxilo (OH) del etanol al cofactor NAD (nicotinamida adenina dinucleótido), dando lugar a NADH, y posteriormente a NADPH por trans hidrogenación. Esto lleva al incremento de la relación de NAD/NADH que tiene efectos en el organismo. El NADH interfiere con el transporte de ácidos grasos libres, y facilita la formación de ácidos grasos esterificados. El ácido graso reacciona con el alcohol.
Además, la alcohol deshidrogenasa participa en el reciclaje de poder reductor necesario para otras vías metabólicas como la síntesis de ATP, ya que si se acumula gran cantidad de NADH reducido, gran cantidad de rutas metabólicas del organismo se inhiben, se altera el pH (debido al aumento de la concentración de hidrogeniones) y se acumula acetil-CoA, el cual estimula la síntesis hepática de ácidos grasos e inhibiendo su oxidación (dando lugar a un hígado graso).
Antes de terminar, nos gustaría destacar la cantidad de problemas fisiológicos a varios niveles que causa la ingesta del alcohol. A nivel del sistema digestivo: la reducción de la presión basal y amplitud de sus contracciones, el incremento de la permeabilidad intestinal y la variación de la velocidad de secreción gástrica. En cuanto el sistema inmunológico: la alteración del flujo sanguíneo cerebral, reducción velocidad metabólica y el incremento en la producción y liberación de citocinas proinflamatorias. Por último, en lo tocante al sistema cardiovascular: inducción de arritmias y reducción de la contractilidad cardiaca.
Por último, cabe destacar su potencial como “fármaco”. Tal y como hemos explicado, el centro activo de la alcohol deshidrogenasa tiene afinidad por varios alcoholes, principalmente por el etanol (esto provoca que sea un inhibidor competitivo de gran relevancia farmacológica). Gracias a esto se pueden evitar intoxicaciones por otro tipo de alcoholes como el metílico. El metanol es un líquido incoloro y volátil, que se degrada en formaldehído (que provoca acidosis sistémica) y este en ácido fórmico (que produce ceguera). Por tanto, ante la ingesta de metanol una solución extrema, pero viable sería la administración de dosis controladas de etanol, el cual competirá por el centro activo (afinidad 20 veces mayor) inhibiendo la reacción.
En conclusión, es un enzima con gran importancia biomédica puesto que las bebidas que contienen alcohol etílico son consumidas diariamente a nivel mundial y están estrechamente relacionadas con tradiciones y costumbres populares las cuales sin la acción de este enzima, no podrían llevarse a cabo.
REFERENCIAS:
Calvo, R. (traductor.) La Alcohol Deshidrogenasa – ANEP, La alcohol deshidrogenasa. Disponible en: https://uruguayeduca.anep.edu.uy/sites/default/files/2017-12/La%20alcohol%20deshidrogenasa.pdf.
Gaviria, M.M., Correa , G. y Navas, M.C. “Alcohol, cirrosis y predisposición genética,” Revista Colombiana de Gastroenterología. Disponible en: http://www.scielo.org.co/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S0120-99572016000100005.
Martínez, S.E. (2002) Distribución de las alcohol deshidrogenasas ADH1 y ADH4 en tejidos de rata. Disponible en: https://www.tdx.cat/bitstream/handle/10803/3482/semr01de15.pdf?sequence=1.
National institute on alcohol abuse and alcoholism – NIH “Reacción de rubor al alcohol: ¿por qué beber alcohol lo hace sonrojar?”. Disponible en: https://www.niaaa.nih.gov/publications/reaccion-de-rubor-al-alcohol-por-que-beber-alcohol-lo-hace-sonrojar
Santiago Evora Soldo – Elsevier “Alcohol y fisiología humana: Capítulo 1”. Disponible en: https://www.elsevier.com/es-es/connect/medicina/alcohol-y-fisiologia-humana-capitulo-1-por-que-es-nocivo-para-el-organismo
Ministerio de Salud de la República de Nicaragua “Norma de atención a los pacientes intoxicados por metanol”. Disponible en: https://www.paho.org/disasters/dmdocuments/norma%20manejo%20de%20intoxicacion%20por%20metanol.pdf