Succinil-CoA sintetasa
Trabajo realizado por Adrián Agúndez, María Brage, Marta Crespo y Lucía Martín
Introducción
La succinil-CoA sintetasa es una de las enzimas más importantes en nuestro organismo debido a la vital importancia que presenta en el metabolismo celular. Esta enzima que participa en el ciclo de Krebs es esencial en el mantenimiento de la ruta metabólica, por lo que es muy importante mantener su correcto funcionamiento, así como su estructura. En caso de que estas se vean afectadas, se pueden provocar diversos problemas en su papel biológico y mecanismo, lo cual resultaría en la aparición de diversas enfermedades que posteriormente explicaremos.
Papel biológico
- Generación de nucleótidos trifosfato:
Se trata de la única proteína del ciclo de Krebs capaz de catalizar una reacción en la que mediante una fosforilación a nivel de sustrato se forma un nucleótido trifosfato. Existen casos como el de la Escherichia coli, en el que el SCS (succinil-CoA sintetasa) puede catalizar tanto la formación de ATP como de GTP. En los mamíferos no se da este caso; diversos estudios han demostrado que de la formación de estos nucleótidos trifosfato se encargan distintas isoformas de esta enzima. Su localización puede variar. En el caso de los humanos la SCS que cataliza la formación del GTP se encuentra mayoritariamente en células hepáticas mientras que la responsable de la formación del ATP predomina en las células de los músculos del pecho. Se puede ver cómo existe cierta relación entre que los tejidos que participan en el metabolismo anabólico (hígado, riñones) expresen SCS-GTP y que aquellos que intervienen en el catabólico (corazón, cerebro, músculo) presenten SCS-ATP.
- Formación de intermediarios metabólicos:
Por otro lado, controla la reacción reversible de succinato a succinil-CoA gracias a que facilita el grupo de moléculas en otras rutas metabólicas. Esto le hace ser un intermedio necesario para la síntesis del grupo hemo, porfirina y cuerpos cetónicos.
- Regulación e inhibición:
Gracias a la investigación sobre la regulación de esta enzima en la Escherichia coli, se ha demostrado que esta es regulada a nivel transcripcional. El gen de la proteína es transcrito con el de la -cetoglutarato deshidrogenasa. Este operón (unidad genética funcional) se activa con oxígeno y responde a diversas fuentes de carbono.
Unos inhibidores potentes de la SCS bacteriana son los fármacos antibacterianos, los cuales previenen la fosforilación de la histidina. Un ejemplo de este tipo de moléculas es Y26650.
Estructura
La succinil CoA sintetasa es una enzima, que forma parte del ciclo de Krebs, se trata de un heterotrímero a2b2, la unidad funcional es la pareja ab. El mecanismo de la enzima muestra que primeramente se transfiere el grupo fosforilo al succinil-CoA unido a la subunidad a (morada), y a continuación se transfiere al nucleósido difosfato (zona naranja) unido a la subunidad b (cian).
El estudio de la estructura de esta enzima ha revelado que los dominios amino terminales de las dos subunidades presentan estructuras diferentes, llevando a cabo cada uno, una parte importante del mecanismo de la enzima. El dominio amino terminal de la subunidad a presenta un plegamiento de Rossmann, el cual se une al componente ADP del succinil-CoA. Por otro lado, el dominio amino terminal de la subunidad b es un dominio captador de ATP. El mecanismo de la enzima funciona por tanto de la siguiente manera: El residuo de histidina (His246a) atrapa al grupo fosforilo de la CoA y lo transfiere al nucleótido unido al dominio garra de ATP (zona naranja)
El enlace entre el succinato y la coenzima A es particularmente inestable y proporciona la energía necesaria para construir una molécula de ATP.
Además, en la imagen de la proteína observamos la presencia de dos iones que son cofactores, esenciales para el correcto funcionamiento de la enzima:
· El magnesio (ion rojo) es un mineral esencial y un cofactor para cientos de enzimas. El magnesio está involucrado en muchas vías fisiológicas, incluida la producción de energía, la síntesis de ácidos nucleicos y proteínas, el transporte de iones, la señalización celular y también tiene funciones estructurales.
· El potasio desencadena la activación de enzimas y es esencial para la producción de adenosina trifosfato (ATP).
Mecanismo
Tal y como se ha dicho anteriormente, la succinil-CoA sintetasa es una enzima que cataliza la reacción reversible desde succinil-CoA a succinato en el ciclo de Krebs. Esta reacción permite la formación de un nucleótido trifosfato (ATP o GTP) mediante una fosforilación a nivel de sustrato. La succinil-CoA sintetasa presenta dos regiones importantes en esta reacción: la primera de ellas es su centro activo, al cual se une la succinil-CoA y es donde se lleva a cabo la transformación de este compuesto; en la segunda región, ubicada cerca del extremo N-terminal de la subunidad beta, encontramos un residuo de histidina (His246), el cual es esencial en la obtención del nucleótido. De esta manera, la reacción de producción de succinato se lleva a cabo en tres fases:
1. Formación de succinil-fosfato. En primer lugar, la succinil-CoA se une a la enzima por el centro activo y se produce un desplazamiento de la CoA por una molécula de fosfato, formándose así el succinil-fosfato.
2. Formación de fosforil-histidina. En segundo lugar, la enzima elimina el fosfato del succinil-fosfato fosforilando el residuo de histidina. Esto da lugar a la formación de succinato, el cual sigue transformándose en el ciclo de Krebs. Además, se genera 3-fosforil-histidina, un producto intermediario de alta energía.
3. Formación de nucleótido trifosfato. Por último, la histidina fosforilada transfiere el grupo fosfato a un nucleótido difosfato, generándose así el nucleótido trifosfato, el único que se obtiene directamente en todo el ciclo de Krebs.
Papel biomédico
Como se ha mencionado, la succinil CoA sintetasa es una enzima muy importante en el metabolismo, por lo que puede estar implicada en algunas enfermedades.
La subunidad β de esta enzima tiene especificidad para el GDP o ADP; está codificada por la proteína SUCLA2 para la subunidad con especificidad para ADP, y por la proteína SUCLG2 para la subunidad con especificidad para GDP, mientras que la subunidad α es compartida para ambos, y está codificada por el gen SUCLG1.
La deficiencia de la succinil-CoA sintetasa puede ser muy perjudicial para el organismo, y puede causar enfermedades, como por ejemplo la acidosis láctica.
La acidosis láctica es una enfermedad que se produce por una mutación en la succinil coa sintetasa, perjudicando el ciclo de krebs, ya que se produce la acumulación de ácido láctico, que crece hasta niveles muy elevados, por lo que se vuelve tóxico.
La mayoría de los casos afectan a neonatos o niños muy pequeños. Los síntomas pueden ser vómitos, aumento de la frecuencia y profundidad de la respiración (polipnea), debilidad muscular (hipotonía) y cansancio y somnolencia (letargo). Además, puede ocasionar dismorfismo facial, malformaciones cerebrales y otros problemas en los órganos como la miocardiopatía hipertrófica, tubulopatía o insuficiencia hepática. El diagnóstico se hace a partir de análisis de sangre, esta muestra acidosis metabólica y una gran acumulación de ácido láctico, que suele ser mayor que 10 mM.
Esta enfermedad puede ser leve si hay mutaciones en el gen SUCLA2 (codifica la subunidad beta), que está presente principalmente en el cerebro, el músculo esquelético y el corazón; por lo que los síntomas de los pacientes estarán relacionados con daños en esos órganos. Esta es conocida como acidosis láctica tipo B.
La acidosis láctica tipo A se produce por mutaciones en el gen SUCLG1 (falta un par de bases del gen); que se expresa en gran medida en el corazón, en el cerebro, en el hígado y en el riñón. Esto provoca que la succinil-CoA no sea funcional en el metabolismo, y por lo tanto las células se ven obligadas a producir ácido láctico para producir ATP, por lo que este se acumula y causa la enfermedad.
En estos casos, la enfermedad es muy grave, y provoca la muerte entre 2 y 4 días después del nacimiento.
Además de la acidosis láctica, diversos estudios han mostrado que esta enzima puede estar implicada en la enfermedad de Carrión.
La Bartonella bacilliformis es el agente causante de esta enfermedad, que si no se trata tiene una tasa de mortalidad del 40-85%. Actualmente la enfermedad de Carrión la padecen habitantes pobres de los valles andinos de Ecuador, Colombia y Perú, y por ello no está muy estudiada.
No hay una técnica de diagnóstico correcta, por lo que se realizó un estudio para identificar nuevos antígenos de la bartonella bacilliformis, lo que es esencial para el desarrollo de una herramienta de diagnóstico barata y sensible, para que pueda ser usada en países con pocos ingresos.
Se recolectaron muestras de sangre y suero en el norte del Perú. Cuando se registraron los datos, cuatro proteínas se consideraron posibles candidatos antigénicos, además de la subunidad α y la subunidad β de la succinil-CoA sintetasa.
En el estudio, la succinil Co-A sintetasa α interactuó con la IgM, mientras que la β interactuó con IgG. La presencia de anticuerpos específicos contra los candidatos antigénicos varió del 34,5% al 97,2%.
Por lo que se demostró que estos nuevos antígenos podrían usarse como una nueva herramienta de diagnóstico rápido para la enfermedad de Carrión y para identificar portadores asintomáticos.
Referencias
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