Realizado por Sofía Alván Benito

«Morir de amor»… Esa frase que hemos escuchado y leído miles de veces en poesías, libros o en la letra de famosas canciones como la de Camilo Sesto. Suena dramático e irreal, pero a veces la realidad supera a la ficción.

Introducción

El síndrome de Takotsubo (ST) es una patología que afecta al corazón. Suele aparecer en pacientes que han estado sometidos a un gran estrés físico o emocional (Lyon et al., 2016). Estos detonantes pueden ser, por ejemplo, la pérdida de un ser querido, un gran cambio inesperado en nuestra vida o incluso una ruptura con nuestra pareja.

Fue diagnosticado por primera vez por un médico japonés, que bautizó a esta enfermedad con el nombre que tiene actualmente. La palabra «Takotsubo», en japonés, es el nombre de una vasija que se utiliza para cazar pulpos y que, curiosamente, tiene una forma muy similar a la que adquiere el corazón al sufrir esta enfermedad (Sato et al., 1990). (Figura 1)

Síndrome de Takotsubo vs Infarto de Miocardio

Este síndrome, también llamado síndrome del corazón roto, se asemeja bastante a un infarto de miocardio (IM). Sin embargo, ambas patologías tienen grandes diferencias. (Tabla 1) (Falola, Fonbah, & McGwin, 2013; Gupta & Gupta, 2018)

	Síndrome de Takotsubo	Infarto de Miocardio
Antecedentes cardiovasculares	No	Sí
Obstrucción arterial	No	Sí
Factores de riesgo	Estrés emocional o físico	Tabaco, obesidad, hipertensión, diabetes
Partes afectadas	Ventrículo izquierdo	Corazón (general)

Epidemiología

Realmente, el Síndrome de Takotsubo es una enfermedad rara. Afecta únicamente, más o menos, a un 2% de todos los pacientes que fueron inicialmente diagnosticados con Síndrome Agudo del Miocardio. (Deshmukh et al., 2012)

Suele aparecer con mayor frecuencia en mujeres mayores de 50 años. La mayoría de casos se producen por un estímulo, que lleva a la aparición de la enfermedad. (Lyon et al., 2016). Sin embargo, en un 30% de los casos no hay detonante físico ni emocional. (Khera, Light-Mcgroary, Zahr, Horwitz, & Girotra, 2016). Dentro de los casos que sí se deben a un evento desencadenante, un 90% corresponden a eventos negativos, son los casos del síndrome del corazón roto propiamente dicho. (Templin et al., 2015). El 10% restante se debe a eventos positivos, como por ejemplo ganar la lotería, y constituyen una variante de esta patología que recibe el nombre de síndrome del corazón feliz. (Ghadri et al., 2016)

La tasa de mortalidad es muy baja, de un 4.5%. (Singh et al., 2014). En general, esta patología tiene un buen pronóstico y la mayoría de pacientes se recuperan en unos meses. (Elesber et al., 2007). Suele ser una enfermedad transitoria, aunque en ocasiones puede llegar a ser recurrente.

En hombres, aunque la enfermedad es menos frecuente, la mortalidad es superior a la de las mujeres. (Khera, Light-Mcgroary, Zahr, Horwitz, & Girotra, 2016)

Síntomas y manifestaciones clínicas

Como ya ha sido mencionado anteriormente, los síntomas de un paciente con Síndrome de Takotsubo son muy parecidos a los de un paciente que sufre un infarto de miocardio.

Los principales síntomas son dolor de pecho, disnea o dificultad para respirar, palpitaciones, insuficiencia cardíaca, paro cardíaco… (Templin et al., 2015)

Los pacientes con este síndrome no presentan ningún otro problema cardiovascular, ni obstrucción en las arterias. A pesar de ello, se ve una pérdida de la función del ventrículo izquierdo del corazón, que es la parte más afectada. (Figura 2)

En condiciones normales, el corazón utiliza como fuente principal de energía la que procede del metabolismo de ácidos grasos en vez de la glucosa. Cuando se sufre este síndrome, el corazón cambia su metabolismo a uno en el que utiliza más glucosa y menos ácidos grasos. (Gupta & Gupta, 2018)

Además, se puede ver elevación de biomarcadores cardíacos como la troponina o el péptido natriurético. Esto puede servir para el diagnóstico de la enfermedad. (Budnik et al., 2016)

Puede haber alteraciones del electrocardiograma, en algunos casos. (Migliore, Zorzi, Perazzolo Marra, Iliceto, & Corrado, 2015)

Este síndrome también recibe el nombre de síndrome de balonamiento apical transitorio, ya que se puede observar una especie de abultamiento en forma de «balón» en la región apical. (Lyon et al., 2016)

Causas

Una de las posibles explicaciones a esta patología es que se produzca debido al exceso de estimulación del eje hipotálamo-hipófisis-adrenal. (Figura 3). En situaciones de estrés, se activa esta vía, para producir hormonas como los glucocorticoides (cortisol) y las catecolaminas (epinefrina y norepinefrina). (Figura 4)

Cuando se produce esta patología, los niveles plasmáticos de epinefrina y norepinefrina son altos, lo que indica que pueden estar ejerciendo un efecto desmesurado sobre el corazón, lo que derivaría en este síndrome. (Wittstein et al., 2005)

La adrenalina y la noradrenalina actúan sobre receptores adrenérgicos para ejercer su función. En el corazón, el ventrículo izquierdo es el lugar en el que se encuentran el mayor número de receptores adrenérgicos. Esto explica que el ventrículo izquierdo del corazón sea la zona que se ve más afectada en el Síndrome de Takotsubo. (Gupta & Gupta, 2018)

Se producen cambios en el metabolismo celular, que llevan a una disminución de la contractibilidad del corazón, principalmente en el ventrículo izquierdo. (Gupta & Gupta, 2018)

Como curiosidad, algunas publicaciones científicas apuntan a una posible relación entre esta patología cardíaca y el cáncer. Se dice que es posible que las catecolaminas que se liberan en esta enfermedad actúen sobre células tumorales, induciendo su crecimiento. (Sattler et al., 2017)

Además, se ha postulado que el hecho de que afecte más frecuentemente a mujeres puede deberse a la influencia de ciertas hormonas sexuales. (Alkhoury et al., 2016)

Otros posibles factores que podría jugar algún papel en el desarrollo de esta enfermedad son los aspectos genéticos. (Ikutomi et al., 2014)

Tratamiento

No hay un solo tratamiento claro para esta condición.

Dependiendo de las circunstancias personales de cada paciente o de otras enfermedades coexistentes, el tratamiento podría incluir beta-bloqueadores (para frenar el efecto de las catecolaminas sobre sus receptores), ventilación mecánica, levosimendan (para la insuficiencia cardíaca)… (Santoro et al., 2013; Templin et al., 2015)

Conclusión

El Síndrome de Takotsubo es un gran ejemplo de que existe una conexión entre el cerebro y diferentes órganos de nuestro cuerpo, en este caso, entre el cerebro y el corazón. No solo influyen las cuestiones físicas sobre la salud del cuerpo, sino que las cuestiones emocionales a veces pueden ser tan influyentes que no solo afectan a nuestro estado de ánimo, también pueden llegar a afectar al funcionamiento de órganos tan importantes como lo es el corazón.

En definitiva, si solías ser de los que dicen «de amor nadie se muere», apuesto a que ahora habrás cambiado de opinión y tendrás que decir «de amor sí se puede morir».

Referencias

Alkhoury, J., Lundgren, J., Ali, A., Mesinovic, D., Redfors, B., & Omerovic, E. (2016). Updates on publication trends in takotsubo syndrome doi:10.1016/j.ijcard.2016.07.059

Budnik, M., Kochanowski, J., Piatkowski, R., Wojtera, K., Peller, M., Gaska, M., . . . Opolski, G. (2016). Simple markers can distinguish takotsubo cardiomyopathy from ST segment elevation myocardial infarction. International Journal of Cardiology, 219 doi:10.1016/j.ijcard.2016.06.015

Deshmukh, A., Kumar, G., Pant, S., Rihal, C., Murugiah, K., & Mehta, J. L. (2012). Prevalence of takotsubo cardiomyopathy in the united states. American Heart Journal, 164(1) doi:10.1016/j.ahj.2012.03.020

Elesber, A. A., Prasad, A., Lennon, R. J., Wright, R. S., Lerman, A., & Rihal, C. S. (2007). Four-year recurrence rate and prognosis of the apical ballooning syndrome. Journal of the American College of Cardiology, 50(5) doi:10.1016/j.jacc.2007.03.050

Falola, M., Fonbah, W., & McGwin, G. (2013). Takotsubo cardiomyopathy versus ST-elevation myocardial infarction in a large case-control study: Proposing a new mechanism. International Journal of Cardiology, 167(3) doi:10.1016/j.ijcard.2012.10.059

Ghadri, J. R., Sarcon, A., Diekmann, J., Bataiosu, D. R., Cammann, V. L., Jurisic, S., . . . Prasad, A. (2016). Happy heart syndrome: Role of positive emotional stress in takotsubo syndrome. European Heart Journal, 37(37) doi:10.1093/eurheartj/ehv757

Gupta, S., & Gupta, M. M. (2018). Takotsubo syndrome doi:10.1016/j.ihj.2017.09.005

Ikutomi, M., Yamasaki, M., Matsusita, M., Watari, Y., Arashi, H., Endo, G., . . . Ohnishi, S. (2014). Takotsubo cardiomyopathy in siblings. Heart and Vessels, 29(1) doi:10.1007/s00380-013-0345-y

Khera, R., Light-Mcgroary, K., Zahr, F., Horwitz, P. A., & Girotra, S. (2016). Trends in hospitalization for takotsubo cardiomyopathy in the united states. American Heart Journal, 172 doi:10.1016/j.ahj.2015.10.022

Lyon, A. R., Bossone, E., Schneider, B., Sechtem, U., Citro, R., Underwood, S. R., . . . Omerovic, E. (2016). Current state of knowledge on takotsubo syndrome: A position statement from the taskforce on takotsubo syndrome of the heart failure association of the european society of cardiology doi:10.1002/ejhf.424

Migliore, F., Zorzi, A., Perazzolo Marra, M., Iliceto, S., & Corrado, D. (2015). Myocardial edema as a substrate of electrocardiographic abnormalities and life-threatening arrhythmias in reversible ventricular dysfunction of takotsubo cardiomyopathy: Imaging evidence, presumed mechanisms, and implications for therapy. Heart Rhythm, 12(8) doi:10.1016/j.hrthm.2015.04.041

Santoro, F., Ieva, R., Ferraretti, A., Ienco, V., Carpagnano, G., Lodispoto, M., . . . Brunetti, N. D. (2013). Safety and feasibility of levosimendan administration in takotsubo cardiomyopathy: A case series. Cardiovascular Therapeutics, 31(6) doi:10.1111/1755-5922.12047

Sato, H., Tateishi, H., Uchida, T., Dote, K., Ishihara, M., Kodama, K., … & Hori, M. (1990). Clinical aspect of myocardial injury: from ischemia to heart failure. Kagaku Hyoronsha, 2, 55-64.

Sattler, K., El-Battrawy, I., Lang, S., Zhou, X., Schramm, K., Tülümen, E., . . . Akin, I. (2017). Prevalence of cancer in takotsubo cardiomyopathy: Short and long-term outcome. International Journal of Cardiology, 238 doi:10.1016/j.ijcard.2017.02.093

Singh, K., Carson, K., Shah, R., Sawhney, G., Singh, B., Parsaik, A., . . . Horowitz, J. (2014). Meta-analysis of clinical correlates of acute mortality in takotsubo cardiomyopathy doi:10.1016/j.amjcard.2014.01.419

Templin, C., Ghadri, J. R., Diekmann, J., Napp, L. C., Bataiosu, D. R., Jaguszewski, M., . . . Lüscher, T. F. (2015). Clinical features and outcomes of takotsubo (stress) cardiomyopathy. New England Journal of Medicine, 373(10) doi:10.1056/nejmoa1406761

Wittstein, I. S., Thiemann, D. R., Lima, J. A. C., Baughman, K. L., Schulman, S. P., Gerstenblith, G., . . . Champion, H. C. (2005). Neurohumoral features of myocardial stunning due to sudden emotional stress. New England Journal of Medicine, 352(6) doi:10.1056/nejmoa043046

Por Lorea Ayape, 3º Biología Sanitaria. Universidad de Alcalá.

Introducción

Desde la introducción de la insulina hace casi un siglo, se han comercializado más de 80 fármacos peptídicos para el tratamiento de una amplia gama de enfermedades, como la diabetes, el cáncer, la osteoporosis, la esclerosis múltiple, la infección por VIH y el dolor crónico (Muttenthaler et al., 2021). Los grandes avances en biología molecular y química peptídica siguen haciendo progresar este campo, así como la venómica integrada, una estrategia emergente que crea nuevas vías para el descubrimiento de fármacos peptídicos (Muttenthaler et al., 2021).

A continuación, explicaremos un ejemplo de cómo los venenos, esas sustancias dañinas que presentan ciertos animales de los que muchos huimos despavoridos, pueden convertirse en nuestros aliados con ayuda de la ciencia, pues contienen determinados péptidos que podemos usar en nuestro beneficio. Para ello, le propongo al lector que visualice a nuestra protagonista: la tarántula, ese animal grande y peludo de 8 patas que tan rápido se mueve con, aparentemente, enormes ganas de morder a su víctima humana cuando nos encontramos frente a él. No obstante, las tarántulas tienen poca importancia clínica debido a que no son muy agresivas y evitan el contacto con el entorno humano (Murray, Rosenthal and Pfaller, 2021). Sin más dilación, comencemos a tratar esta curiosidad científica y, quizás, incluso les terminemos cogiendo un poquito de cariño a las arañas.

Necesidad de un nuevo analgésico

Recientemente, se han descubierto determinados componentes del veneno de tarántulas capaces de bloquear la ruta por la que se envían las señales de dolor al cerebro.

El estudio de Klint et al. ha sido realizado debido a la gran necesidad clínica que tenemos de crear analgésicos eficaces para tratar el dolor crónico, puesto que la mayoría de los fármacos disponibles actualmente tienen una eficacia limitada y efectos secundarios que limitan la dosis (Klint et al., 2015). Por su parte, el dolor crónico es un importante problema de salud en todo el mundo que afecta a una media del 15% de las personas adultas (Gaskin and Richard, 2012). Además, tan solo en Estados Unidos, la carga económica anual que supone el dolor crónico es de unos 600.000 millones de dólares, lo que supera el coste económico en conjunto del cáncer, la diabetes y los accidentes cerebrovasculares (Gaskin and Richard, 2012).

En definitiva, la prevención en dolor crónico es muy importante al ser un problema muy extendido, producir una inestimable cantidad de sufrimiento y constituir un coste económico enorme (Rodríguez-Marín, Bernabeu and Hofstadt, 2021).

Fisiología de los canales de sodio dependientes de voltaje

La comunicación celular en el sistema nervioso se basa en fenómenos de señalización eléctrica y química mediados por canales iónicos (Boron, 2017). En las células con dicha propiedad es posible desencadenar un impulso eléctrico denominado potencial de acción, que actúa como una señal capaz de propagarse a grandes distancias a lo largo de las fibras nerviosas o musculares. La conducción de los potenciales de acción permite que se pueda transmitir información a través de nervios desde los órganos hacia el cerebro (Boron, 2017). En el ejemplo que tratamos, las señales que se envían al cerebro viajan mediante la vía del dolor.

Por otro lado, debemos conocer los canales de sodio dependientes de voltaje (Na_V), unas proteínas situadas en la membrana de estas células especiales que permiten el paso de los iones sodio a su través. Si no hay canales de sodio, no se producen potenciales de acción y, por tanto, tampoco se transmiten las señales.

En concreto, el hNa_V1.7 es un canal de sodio presente en las neuronas nociceptivas. Estudios anteriores ya han demostrado que las mutaciones de pérdida de función en el gen que da lugar al hNa_V1.7 generan una insensibilidad a todas las formas del dolor (Cox et al., 2006).

Estos hallazgos sugieren que el hNa_V1.7 podría ser una buena diana en la investigación de nuevos fármacos para el tratamiento del dolor (Boron, 2017). Es por todo ello que Klint et al. se han centrado en los canales de sodio, específicamente en el hNa_V1.7.

Relación entre las arañas y los analgésicos

Las arañas son el grupo que más animales venenosos alberga. A su vez, existe un total de 9 millones de péptidos de veneno de araña, de los cuales solo se ha explorado un 0,01% (Klint et al., 2015); por lo tanto, estos venenos suponen una gran fuente para buscar nuevos moduladores del canal hNa_V1.7.

En total se analizaron los venenos de 206 especies de arañas, de los cuales un 40% presentaban algún compuesto capaz de bloquear al canal hNa_V1.7 (Klint et al., 2015). Finalmente, la estructura del Hd1a (un péptido de la araña Haplopelma doriae) demostró que se trataba del mejor candidato a posible analgésico, puesto que presenta una gran estabilidad química, térmica y biológica (Klint et al., 2015). Además, inhibió el hNa_V1.7 con un alto nivel de selectividad sobre todos los demás subtipos, excepto el hNa_V1.1 (Klint et al., 2015).

Otros canales de sodio como diana de analgésicos

A partir de una serie de venenos que activan neuronas sensoriales de ratón, Osteen et al. aislaron dos péptidos (Hm1a y Hm1b) del veneno de la tarántula Heteroscodra maculata que activaban tan sólo a unas pocas neuronas sensoriales (Osteen et al., 2016). Después comprobaron que el efecto de dichos péptidos era bloqueado mediante la tetrodotoxina (TTX), la cual actúa inhibiendo a los canales de sodio activados por voltaje (Na_V) (Osteen et al., 2016). Esto llevó al descubrimiento de que los péptidos aislados son agonistas de los canales Na_V1.1 y, a su vez, de que éstos están implicados en la señalización del dolor, lo cual se desconocía hasta entonces (Osteen et al., 2016).

También se demostró que el Na_V1.1 regula la excitabilidad de unas fibras nerviosas que transmiten señales de dolor a la médula espinal, con lo que este canal iónico también se convirtió en una posible diana analgésica (Osteen et al., 2016). De hecho, se ha comprobado que los inhibidores del Na_V1.1 reducen la hipersensibilidad mecánica en varios modelos de dolor visceral crónico (Salvatierra et al., 2018).

Es decir, en este caso los péptidos de araña mencionadas no se usarían como analgésico contra Na_V1.1 (como veíamos en el caso anterior), puesto que realmente contribuyen a que dichos canales produzcan su efecto. No obstante, Hm1a y Hm1b permitieron descubrir que el Na_V1.1 está relacionado con la señalización del dolor, posicionándolo así como un objetivo más contra el que aplicar analgésicos.

Conclusiones

El proceso de elaboración de un nuevo fármaco requiere muchísimos años, no solo por las fases que debe superar dicho medicamento hasta aparecer en las farmacias, sino también por el trabajo previo que implica detectar la diana correcta y el compuesto capaz de dirigirse hasta ella afectándola específicamente, como hemos podido comprobar.

Por su parte, todavía quedan millones de péptidos de veneno sin ser explorados, debido a la lentitud del método tradicional de descubrimiento, en el que las fracciones crudas de veneno se analizan frente a dianas conocidas, seguidas de purificación y secuenciación para dilucidar la secuencia de una diana (Muttenthaler et al., 2021).

En esta entrada del blog nos hemos centrado en algunos estudios con péptidos de arañas, pero los escorpiones y los caracoles cono también proporcionan una de las más ricas diversidades químicas (Muttenthaler et al., 2021). Afortunadamente, los nuevos avances tecnológicos están sentando las bases de un potente enfoque denominado «venómica integrada» (Muttenthaler et al., 2021).

Referencias

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2. Boron, W. F. (2017) ‘Excitabilidad eléctrica y potenciales de acción’, in Fisiología médica. third, pp. 172–189.
3. Cox, J. J. et al. (2006) ‘An SCN9A channelopathy causes congenital inability to experience pain’, Nature, 444, pp. 894–898.
4. Drenth, J. P. H. and Waxman, S. G. (2007) ‘Mutations in sodium-channel gene SCN9A cause a spectrum of human genetic pain disorders’, Journal of Clinical Investigation, 117(12), pp. 3603–3609. doi: 10.1172/JCI33297.
5. Gaskin, D. J. and Richard, P. (2012) ‘The economic costs of pain in the United States’, Journal of Pain, 13(8), pp. 715–724. doi: 10.1016/j.jpain.2012.03.009.
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7. Klint, J. K. et al. (2015) ‘Seven novel modulators of the analgesic target NaV1.7 uncovered using a high-throughput venom-based discovery approach’, British Journal of Pharmacology, 172(10), pp. 2445–2458. doi: 10.1111/bph.13081.
8. Li, T. and Chen, J. (2018) ‘Voltage-Gated Sodium Channels in Drug Discovery’, Ion Channels in Health and Sickness. doi: 10.5772/intechopen.78256.
9. Murray, P. R. ., Rosenthal, K. S. . and Pfaller, M. A. (2021) ‘Artrópodos’, in Elsevier (ed.) Microbiología médica. ninth, pp. 791–807.
10. Muttenthaler, M. et al. (2021) ‘Trends in peptide drug discovery’, Nature Reviews Drug Discovery, 20(4), pp. 309–325. doi: 10.1038/s41573-020-00135-8.
11. Osteen, J. D. et al. (2016) ‘Selective spider toxins reveal a role for the Nav1.1 channel in mechanical pain’, Nature, 534(7608), pp. 494–499. doi: 10.1038/nature17976.
12. Rodríguez-Marín, J., Bernabeu, P. and Hofstadt, C. J. van-der (2021) ‘Dolor crónico, enfermedades crónicas y enfermedades terminales’, in Psicología médica. second, pp. 391–412.
13. Salvatierra, J. et al. (2018) ‘NaV1.1 inhibition can reduce visceral hypersensitivity.’, JCI insight, 3(11). doi: 10.1172/jci.insight.121000.