¿Se puede obtener fármacos contra el cáncer a partir de sustancias presentes en animales marinos?

escrito por HoLa_3D | 8 enero, 2023

Laura Saelices y Hortensia Rivera. Grado en Biología Sanitaria, Universidad de Alcalá.

Introducción:

A lo largo de la evolución, muchos organismos marinos han desarrollado numerosos productos químicos con diversos fines, como por ejemplo defensivos, protectores o de comunicación entre ellos. Es por esto que las formas de vida marinas van a ser una fuente de compuestos que podrán ser usados de forma terapéutica, por ejemplo, en el tratamiento de diversos cánceres. Para la investigación de estos fármacos va a ser fundamental la ampliación del conocimiento y conservación de la gran diversidad marina albergada en nuestro planeta.

¿Qué es el cáncer?

El cáncer es una patología biológica y genética de las células que componen los tejidos de nuestros órganos. Este conjunto de enfermedades se producen cuando los estrictos mecanismos de control que posee la célula para realizar diversos procesos como la replicación fallan, dando lugar a un acúmulo de mutaciones en genes encargados de controlar el crecimiento, la proliferación, la división o la muerte celular. (1)

**Imagen 1:** Las seis características distintivas del cáncer y las capacidades complementarias que permiten el crecimiento del tumor. Hanahan, D., & Weinberg, R. A. (2000). The hallmarks of cancer. *cell*, *100*(1), 57-70.

Los genes que van a ser alterados van a ser de tres tipos:

Oncogenes: su mutación produce un aumento descontrolado del crecimiento celular
Genes supresores de tumores: cuya mutación da lugar a división incontrolada
Genes de reparación de DNA: su mutación provocará acumulación de aberraciones en la estructura del DNA

Los tumores, tanto benignos como malignos, se clasifican dependiendo del tipo de célula que procedan, siendo los mayoritarios los carcinomas de las células epiteliales, los sarcomas de células del músculo, hueso, cartílago y tejido fibroso, y por último las leucemias y linfomas de células hematopoyéticas y del sistema inmune.

Debido a la difusión de los tumores malignos que los hace más resistentes al tratamiento local, las formas de tratarlos van a ser la cirugía, la radioterapia y la quimioterapia, siendo estos tres no excluyentes y frecuentemente usados de forma simultánea o secuencial.

En nuestro caso nos vamos a centrar en la quimioterapia, que es el uso de fármacos para destruir las células cancerosas, concretamente en el uso de sustancias producidas por organismos marinos con este fin.

Mecanismos de acción de los antitumorales de origen marino:

La gran variedad de compuestos químicos encontrados en la fauna marina poseen una amplia heterogeneidad de acción, actuando a muy diferentes niveles. Los principales mecanismos de acción antineoplásicos de estos bioactivos descubiertos son los siguientes:

Inhibición del proceso de angiogénesis
Inducción del proceso de muerte celular programada o apoptosis
Inhibición de proteínas específicamente destinadas a regular el ciclo celular.
Inactivación de topoisomerasas
Inhibición de la formación de microtúbulos

(1)

A continuación, veremos más detenidamente alguno de estos mecanismos de actuación centrándonos en tres de estos compuestos antitumorales.

Citarabina:

La citarabina es un análogo de nucleósido de pirimidina sintético, denominado arabinósido de citosina o Ara-C, desarrollado a partir de la espongotimidina, que fue aislada en la demosponja Tectitethya crypta. Este antimetabolito se usa en el tratamiento de leucemia; en concreto se usa en su forma convencional para el tratamiento de leucemia linfocítica aguda, leucemia mieloide aguda y las fases de crisis blástica de la leucemia mieloide crónica y la leucemia meníngea, y en su forma liposomal en el tratamiento de meningitis linfomatosa. (2)

**Imagen 2:** Foto de la demosponja Tectitethya crypta. *Tectitethya crypta*. (s. f.). guide.poriferatreeoflife.org. https://guide.poriferatreeoflife.org/sp_35.htm **Imágenes 3 y 4:** Estructura de la citarabina. *Cytarabine*. (s. f.). Pubchem. https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/6253#section=2D-Structure

Este agente citotóxico afecta especialmente a las células que se encuentran en fase S del ciclo celular. La citarabina es, por tanto, un antimetabolito análogo de la citidina (nucleósido de citosina con anillo de ribosa), el cual tiene beta-D-arabinosa en lugar de ribosa. Este es convertido en la célula en citarabina trifosfato, que será el metabolito activo, y entonces competirá con la citidina en su incorporación al ADN. La replicación quedará parada debido a que la arabinosa induce una rotación en el ADN, lo que hará que pare el ciclo celular. Además, este compuesto también inhibe la ADN polimerasa alfa y beta, haciendo que descienda la tasa de replicación y de replicación del ADN. (3)

**Imagen 5:** Representación del mecanismo de acción del antitumoral citarabina. Realizada con BioRender *https://biorender.com/*

Además, este compuesto ha demostrado tener cierta capacidad antiviral e inmunosupresora, pero esto ha sido sólo demostrado en experimentos in vitro.

Yondelis

Este es el nombre comercial que ha recibido el antitumoral cuyo principio activo es ecteinascidina-743, un alcaloide de tetrahidroisoquinolina marina aislado de Ecteinascidia turbinata.

**Imagen 6** **y 7**: *Ecteinascidia turbinata*. (s. f.). Canal mar menor. https://canalmarmenor.carm.es/inventario-ecologico/fauna/ascidia-de-manglar-ecteinascidia-turbinata/. **Imagen 8:** *Estructura de la ecteinascidina-743*. (s. f.). Pubchem. https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/108150#section=2D-Structure

El mecanismo de acción de este compuesto es bastante novedoso, puesto que se une al surco menor del DNA formando aductos covalentes en la posición N2 de la guanina; esta unión al surco menor permite que el fármaco interactúe con proteínas específicas de las células cancerosas, impidiendo la copia celular y provocando roturas de doble cadena en el ADN (1,4)

Se cree que el fármaco afecta a varios factores de transcripción implicados en la proliferación celular, en particular a través del sistema de reparación por escisión de nucleótidos acoplados a la transcripción. De este modo interfiere con la división celular, los procesos de transcripción genética y la maquinaria de reparación del ADN.

En concentraciones relativamente altas también puede provocar la desorganización del ensamblaje de microtúbulos y la red de microfilamentos intermedios; provocando primero una pérdida de la organización de los microtúbulos en la porción distal, que continúa con la aparición de microtúbulos colapsados alrededor del núcleo celular.

Así mismo, se ha observado que inhibe la sobreexpresión del gen de resistencia a múltiples fármacos (MDR-1) que es un factor importante responsables de que las células desarrollen resistencia a los fármacos contra el cáncer (4).

En condiciones de laboratorio y concentraciones nanomolares, ET-743 presenta actividad frente a una variedad de líneas celulares de tumores sólidos, incluido el melanoma, tumores de pulmón, ovario y colón; siendo las células en la fase G1 del ciclo celular y las células del sarcoma de tejidos blandos, especialmente sensibles a la muerte inducida por este compuesto. (1)

Actualmente, Yondelis está autorizado para comercializarse como tratamiento para el sarcoma de tejidos blandos avanzado o metastásico y para el tratamiento del cáncer de ovario recurrente platino-sensible en combinación con otro fármaco (DOXIL/Caelyx). También se están llevando a cabo ensayos en fase II para cáncer de mama, cáncer de próstata y para tumores pediátricos. (1)

**Imagen 9:** *Mecanismo de acción de Yondelis*. (2016, 31 agosto). Curetoday. https://www.curetoday.com/view/medical-illustration-marinederived-cancer-treatments

Zalypsis:

Zalypsis (PM00104) es un alcaloide sintético relacionado con el compuesto natural marino Jorumycina, del molusco Jorunna funebris, y con la familia de las Renieramycinas, de las esponjas Neopetrosia. El mecanismo de acción de este citotóxico es multifactorial e implica tanto el bloqueo del ciclo celular como la estimulación de diferentes cascadas apoptóticas. (5)

**Imagen 10:** Foto del molusco *Jorunna funebris. Jorunna funebris. (s. f.). nudibranchdomain.org. https://nudibranchdomain.org/product/jorunna-funebris/* **Imagen 11:** Estructura de Zalypsis. *PM00104*. (s. f.). Pubchem. https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/Zalypsis#section=2D-Structure

Este compuesto utiliza su grupo carbinolamina para unirse al surco menor del ADN mediante unión covalente a restos de guanina en tripletes. Esta interacción da lugar a un aducto que inhibe las fases más tempranas de la transcripción y puede dar lugar a double-stranded breaks. Debido a esto va a detener las células en la fase S. (5,6)

Además, como ya hemos comentado, Zalypsis también va a estar relacionado con algunas rutas apoptóticas, lo cual está probablemente relacionado con los daños en el ADN que provoca. Así, está relacionado con activación de cascadas dependientes de caspasas como algunas que incluyen a la enzima PARP y otras que conducen a la activación de p53. (6)

**Imagen 12:** Representación del mecanismo de acción del antitumoral Zalypsis. Realizada con BioRender *https://biorender.com/*

En numerosos estudios preclínicos ha demostrado una fuerte actividad contra el cáncer de mama, de próstata, gástrico y renal. Además, actualmente está en fase II en mieloma múltiple, vejiga y sarcoma de Ewing. (1)

Producción sostenible de recursos marinos

Todos estos compuestos poseen un enorme potencial económico; sin embargo aparecen en los organismos en cantidades muy escasas, lo que requiere el desarrollo de métodos de producción que aseguren el adecuado suministro y comercialización del producto sin alterar las poblaciones y ecosistemas.

Estas técnicas de producción deben ser adecuadas para cada caso, basándonos en una serie de factores como la fuente del compuesto, complejidad de la molécula, abundancia del organismo en la naturaleza, condiciones de crecimiento, etc.

Variación intraespecífica de la actividad:

Los compuestos de los que hemos estado hablando tienen una gran variabilidad tanto entre especies como dentro de un solo organismo. La biosíntesis de estos productos en los organismos en los que son producidos está muy influenciada por factores tanto externos, condiciones ambientales o presencia de depredadores, como internos, estado de desarrollo o la masa corporal. Lo que produce está variabilidad no está del todo claro pero el mayor candidato es la heterogeneidad ambiental, es decir, el contenido químico de las especies depende estrechamente de dónde y cuándo es recolectado el organismo. Por esto, es posible que se encuentren metabolitos nuevos en especies ya investigadas si las condiciones de cultivo son diferentes. (1)

Conclusiones:

Como hemos visto en los animales marinos podemos encontrar una gran cantidad de metabolitos que pueden ser de gran utilidad para la cura de enfermedades tan importantes como el cáncer. Es por esto que es importante conocer en profundidad la biodiversidad marina, además de otras razones como la conservación e investigación del potencial genético.

Como conclusión, es muy posible que, bajo el mar, muchos animales marinos tengan ya solucionados problemas que nosotros seguimos intentando resolver.

Bibliografía:

(1) Navia, A. J. L., & San Sebastián, M. M. (2015). Drogas marinas: los animales marinos como fuentes de compuestos antitumorales. AmbioCiencias: revista de divulgación, (13), 35-51.

(2) U.S. National Library of Medicine. (n.d.). Cytarabine. National Center for Biotechnology Information. PubChem Compound Database. Retrieved January 4, 2023, from https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/6253

(3) Betcher, D. L., & Burnham, N. (1990). Cytarabine. Journal of Pediatric Oncology Nursing, 7(4), 154-157.

(4) Trabectedin: Uses, Interactions, Mechanism of Action | DrugBank Online. (s. f.). DrugBank. https://go.drugbank.com/drugs/DB05109

(5) Petek, B. J., & Jones, R. L. (2014). PM00104 (Zalypsis®): A marine derived alkylating agent. Molecules, 19(8), 12328-12335.

(6) Ocio, E. M., Maiso, P., Chen, X., Garayoa, M., Álvarez-Fernández, S., San-Segundo, L., … & Pandiella, A. (2009). Zalypsis: a novel marine-derived compound with potent antimyeloma activity that reveals high sensitivity of malignant plasma cells to DNA double-strand breaks. Blood, The Journal of the American Society of Hematology, 113(16), 3781-3791.

Los tratamientos conocidos hasta el momento contra la enfermedad del Alzheimer

escrito por A2_3D | 8 enero, 2023

Por Andrea Rufat Verdú y Ana Verdugo Abril. Grado en Biología Sanitaria, Universidad de Alcalá

Alzheimer y su histopatología

La enfermedad de Alzheimer (EA) es un trastorno neurológico que provoca la muerte de las células nerviosas del cerebro. A medida que avanza la enfermedad, se van deteriorando las capacidades cognitivas, entre ellas la capacidad para tomar decisiones y llevar a cabo las tareas cotidianas. Además, pueden surgir modificaciones de la personalidad, así como conductas problemáticas. En sus etapas avanzadas, la enfermedad de Alzheimer conduce a la demencia y finalmente a la muerte. [1] Siendo esta enfermedad una de las principales causas de muerte a nivel mundial. Además, se espera que esto aumente en los próximos años por lo que sería interesante conseguir un diagnóstico temprano para la enfermedad, así como, un tratamiento eficaz.

A nivel neuropatológico, la EA se caracteriza principalmente por la acumulación del péptido β-amiloide agregado en forma de placa (placas amiloides o placas de Aβ),y por la presencia de ovillos neurofibrilares (NFTs) que contienen a la proteína tau hiperfosforilada y agregada [2].

Las placas β-amiloides son depósitos extracelulares de proteínas, principalmente el péptido β-amiloide en su forma insoluble, mientras que los ovillos neurofibrilares son depósitos intraneuronales de la proteína asociada a microtúbulos Tau. Pese a que ambas son manifestaciones de la enfermedad del Alzheimer, la primera es característica también de otras patologías, como la arteriosclerosis, y en general del proceso de envejecimiento. [3]

Existen dos tipos de EA, que se diferencian en la edad de inicio, en la causa principal que provoca su aparición e incidencia. Sin embargo, comparten los mismos síntomas y lesiones histopatológicas.

Así encontramos la EA familiar o de inicio temprano, que afecta a individuos menores de 65 años, se asocia con la herencia mendeliana y representa alrededor del 5% de los casos de EA; y la EA esporádica o de inicio tardío, sin un modo de transmisión consistente que afecta a las personas mayores de 65 años y representa el mayor número de casos entre las personas mayores (90-95% de los casos de la EA). [2]

Figura 1. Comparación de un cerebro sano al de un paciente con Alzheimer
Created with BioRender.com

2. Intervenciones terapéuticas

Los tratamientos disponibles hasta el momento para la EA pueden lograr una mejoría sintomática y en la calidad de vida de los pacientes, pero ninguno consigue revertir, frenar o curar la fatal progresión de la enfermedad [4].

2.1 Tratamientos farmacológicos

En su tratamiento se encuentran los inhibidores de la enzima acetilcolinesterasa (IACE): donepezilo, rivastigmina y galantamina y los inhibidores de glutamato como el namenda (memantina), además de plantas como Melissa officinalis y Gingko biloba como técnicas de la Medicina Natural China. [5] También se ha estudiado el posible uso de la Huperzina A, un alcaloide natural que atraviesa la barrera hematoencefálica con un posible papel como neuroprotector [6].

Los IACE inhiben la acción de una enzima que destruye la acetilcolina, un químico cerebral implicado en la memoria y otros procesos cognitivos y afectivos, por lo que su consecuencia será el aumento de la acetilcolina. Se ha observado que la enfermedad de Alzheimer afecta desde muy temprano a las neuronas que producen acetilcolina, de ahí que una de las primeras estrategias terapéuticas ha sido crear fármacos que impidan la degradación de la acetilcolina. [5] Estos medicamentos protegen contra el estrés oxidativo y la toxicidad amiloide,

pero son costosos y pueden dañar las membranas neuronales [6].

Por otro lado, los inhibidores de glutamato actúan sobre este neurotransmisor que se produce en grandes cantidades por las células dañadas por Alzheimer de forma que se adhiere a receptores NMDA que aceleran el daño celular. [5]

También se pueden usar como tratamiento combinaciones de medicamentos como Namzaric que contiene tanto donepezilo como memantina.

Asimismo, se ha investigado acerca del uso de los receptores muscarínicos M1 como blancos terapéuticos en el tratamiento de la enfermedad. Por ejemplo, la xanomelina es un agonista tanto de receptores M1 como M4 que atraviesa la barrera hematoencefálica. Se ha demostrado que mejora la función cognitiva, sin embargo como cualquier fármaco tiene efectos secundarios indeseables, en concreto, sobre el sistema gastrointestinal y cardiovascular. [6]

2.2 Otros remedios: antioxidantes, antiinflamatorios…

En la literatura científica se ha asociado la neurotoxicidad del péptido ß-amiloide a la generación de radicales libres desencadenando así un estado de estrés oxidativo con daños celulares como la peroxidación lipídica. [7] El cerebro es un órgano particularmente vulnerable a este tipo de daños por estrés oxidativo, debido a su alto consumo de oxígeno, o bajos niveles de antioxidantes, entre otros. [8] Por ello, no se descarta el uso de antioxidantes como tratamiento o incluso, el hábito saludable de una buena dieta mediterránea, puesto que pueden prevenir la degeneración neuronal eliminando especies reactivas de oxígeno (ROS) o previniendo su formación. Algunos son la vitamina E, la selegilina o la melatonina. [6]

Cabe mencionar el uso de antiinflamatorios para la inflamación generada por las placas seniles, o el de quelantes de hierro como la desferroxamina. Aunque ambos palian los efectos de la EA, pueden causar reacciones adversas como toxicidad en la retina o en el hígado. [6]

La curcumina, sustancia presente en la cúrcuma, también tiene un papel importante en la prevención y el tratamiento de esta enfermedad. Cuenta con propiedades antioxidantes, lipofílicas e incluso antiinflamatorias que permiten la mejora de las funciones cognitivas en los pacientes con Alzheimer. [9]

En la patogénesis de la EA se observa que el péptido Αβ puede interrumpir los canales de calcio en la membrana, provocando una pérdida del flujo (o influjo) que conlleva al desequilibrio del ion y así a altas concentraciones de calcio intracelular. Las concentraciones de calcio demasiado altas o bajas tienen efectos tóxicos, como lo es la alteración sobre la producción y transmisión de neurotransmisores en las células nerviosas. Finalmente esto conlleva a un proceso de muerte celular. Es por eso que los antagonistas del calcio también han sido utilizados como intervención terapéutica. Un ejemplo es el del nimodipino, que inhibe el influjo de calcio y mejora la circulación sanguínea cerebral. [6]

2.3 Inmunoterapias

Como se ha mencionado con anterioridad, el péptido Αβ amiloide tiene un papel clave en esta enfermedad ya que es neurotóxico, altera la función sináptica y produce neurodegeneración. [4] Por lo tanto, las estrategias dirigidas a Aβ podrían frenar eficazmente la progresión de la EA. En la actualidad, los mecanismos de acción de los fármacos anti-Aβ incluyen principalmente la reducción de la producción de Aβ, la prevención de la agregación de Aβ y la promoción de la eliminación de Aβ. [10]

Las inmunoterapias anti-Aβ más elaboradas son las vacunas y los anticuerpos exógenos, conocidas como inmunoterapia activa y pasiva, respectivamente. La inmunización activa estimula el sistema inmunitario mediante la administración de Aβ o sus fragmentos, lo que desencadena una respuesta inmunitaria para producir anticuerpos endógenos contra Aβ. Sin embargo, estas vacunas presentan una baja reactividad y la aparición de reacciones adversas dependientes de células T, por lo que en la actualidad se desarrolla la inmunoterapia pasiva utilizando anticuerpos monoclonales humanizados o inmunoglobulinas policlonales para promover la eliminación de Aβ [10].

En cuanto a inmunización activa se han desarrollado varias vacunas como AN1792, amilomotida y UB-311.

Aducanumab, donanemab, lecanemab, solanezumab, crenezumab y gantenerumab son anticuerpos monoclonales humanizados que se están estudiando como tratamientos de la enfermedad de Alzheimer.

Recientemente ha sido aprobado el anticuerpo monoclonal Lecanemab en Estados Unidos. Es el primer fármaco que realmente modifica el curso de la enfermedad, pues reduce hasta un 27% el empeoramiento de los síntomas del Alzheimer después de administrarse durante 18 meses [11].

Los péptidos Aβ existen en varios estados conformacionales, incluidos monómeros solubles, agregados solubles de tamaño creciente y fibrillas y placas insolubles. Los agregados de Aβ solubles, como las protofibrillas de Aβ, son más tóxicos que los monómeros o las fibrillas insolubles. El modo de acción del Lecanemab consiste en unirse a las protofibrillas beta amiloides, por tanto, es capaz de reducir los niveles de beta amiloide patógeno (Aβ) y prevenir el depósito de Aβ. [12]

Figura 2. Mecanismo de acción del Lecanemab
Tomada de: BBC News Mundo (2022) «Alzheimer: el medicamento aclamado como un avance trascendental en la lucha contra la enfermedad», BBC News Mundo, 30 noviembre. Disponible en: https://www.bbc.com/mundo/noticias-63806450. — Figura 2. Mecanismo de acción del Lecanemab
Tomada de: BBC News Mundo (2022) «Alzheimer: el medicamento aclamado como un avance trascendental en la lucha contra la enfermedad», *BBC News Mundo*, 30 noviembre. Disponible en: https://www.bbc.com/mundo/noticias-63806450.

Como ya se ha explicado, los ovillos neurofibrilares están formados por la proteína tau anormalmente fosforilada. Esta es una proteína citoplasmática que puede estabilizar los microtúbulos a través de la unión a la tubulina durante su polimerización en condiciones normales. Sin embargo, en la EA está hiperfosforilada, lo que implica que tenga una capacidad reducida para unirse a los microtúbulos y que, en ocasiones, cause la formación de ovillos neurofibrilares y la generación de agregados. Al igual que sucede con los péptidos Αβ amiloides, también existen estrategias anti-tau que previenen la fosforilación anormal de tau, inhiben la agregación de tau y promueven la eliminación de agregados de tau. Actualmente, la mayoría de los agentes anti-tau en ensayos clínicos son inmunoterapias. [10]

Aβ y la proteína tau fosforilada son reconocidos por receptores en la superficie de la microglía, lo que promueve la liberación de factores inflamatorios en los cerebros con EA. Los factores inflamatorios, a su vez, aumentan la formación de depósitos de Aβ y ovillos neurofibrilares, creando así un círculo vicioso que exacerba el proceso de la enfermedad. Existen genes como TREM2 que se sobreexpresan en la microglía y que se pueden utilizar como blancos en tratamientos de inmunoterapia como es el caso del anticuerpo monoclonal AL002. [10]

3. Conclusiones

Es imprescindible el estudio de la neuropatología del Alzheimer con el fin de valorar posibles dianas farmacológicas que nos permitan desarrollar futuros fármacos eficaces contra la enfermedad.

A día de hoy no se conoce ningún fármaco aprobado capaz de mejorar la EA al 100%. Sin embargo, muchos pueden retrasar el progreso de la enfermedad, como lo son aquellos aprobados por la FDA (U.S Food and Drug Administration). Incluyendo en este grupo al Lecanemab como el último fármaco aprobado por dicha organización, capaz de reducir hasta un 27% el empeoramiento de la enfermedad del Alzheimer.

La EA no se trata únicamente con la administración de medicinas, sino que también es importante que las personas que la padezcan adopten en su vida cotidiana hábitos saludables, como una dieta mediterránea o la incorporación de especias como la cúrcuma gracias a los efectos de la curcumina. Porque pese a que no tengan un gran efecto sobre el progreso de la enfermedad, son capaces de colaborar en su mejoría.

La histopatología de la enfermedad de Alzheimer se debe principalmente a la formación de placas amiloides y ovillos neurofibrilares, los cuales son las principales dianas de los tratamientos de esta enfermedad. Sin embargo, la patogénesis de la EA también puede ser tratada consiguiendo un aumento de acetilcolina, disminuyendo el exceso de glutamato y fomentando la actividad antiinflamatoria de la microglía y suprimiendo la proinflamatoria.

Cabe destacar que la inmunoterapia actualmente está en pleno desarrollo como una de las formas más efectivas para conseguir un tratamiento para la cura del Alzheimer. Por otro lado, es necesario seguir con la investigación en este campo ya que muchos de los anticuerpos monoclonales y vacunas que se han conseguido han fracasado en sus últimas fases de ensayo.

No solo es necesario encontrar un buen tratamiento para la EA, sino que también hay que seguir investigando para contar con un diagnóstico temprano, ya que estos fármacos resultan más efectivos con una temprana administración.

4. Bibliografía

[1]: Del Huerto Paredes, N. M., Nissen, M. D., Parquet, C. A. & Romano, M. F., 2007. ENFERMEDAD DE ALZHEIMER. Revista de Posgrado de la VIa Cátedra de Medicina, Issue 175, pp. 9-12.
[2]: Lara Ureña, N. (2020) Papel de HIF1 y PHD3 en la microglía de la enfermedad de Alzheimer. Universidad de Sevilla.

[3]: Heras Garvín, A. (2015) Microglía e hipoxia: Implicaciones en la enfermedad de Alzheimer. Universidad de Sevilla.

[4]: Rojas Delgado, K., Salazar Nassar, J. y Torrealba Acosta, G. (2019) “Alzheimer e Inmunoterapia: revisión de tres anticuerpos monoclonales humanizados dirigidos contra el Aβ amiloide (bapineuzumab, solaneuzumab y aducanumab)”, Revista Médica de Costa Rica, 84(627), pp. 2–7.

[5]: Gómez Tejeda, J. J., Hernández Pérez, C. y Iparraguirre Tamayo, A. E. (2020) “Tratamientos paliativos en la Enfermedad de Alzheimer”, 16 de Abril, 59(275) p. 727.

[6]: Cabrera, M.J.A. et al. (2014) «Patogenia y tratamientos actuales de la enfermedad de Alzheimer», Revista Cubana de Farmacia, 48(3), pp. 508-518.

[7]: Manzano-León, N. y Mas-Oliva, J. (2006) «Estrés oxidativo, péptido β-amiloide y enfermedad de Alzheimer», Gaceta Medica De Mexico, 142(3), pp. 229-238.

[8]: Bello-Medina, P. C. et al. (2022) “Estrés oxidativo, respuesta inmune, plasticidad sináptica y cognición en modelos transgénicos de la enfermedad de Alzheimer”, Neurología (English Edition), 37(8), pp. 682–690

[9]: Mishra, S. y Palanivelu, K. (2008) «The effect of curcumin (turmeric) on Alzheimer′s disease: An overview», Ann Indian Acad Neurol, 11(1), pp. 13-19.

[10]: Song, C., Shi, J., Zhang, P. et al. (2022) «Immunotherapy for Alzheimer’s disease: targeting β-amyloid and beyond», Translational Neurodegeneration, 11(18).

[11]: Periódico, E. (2023) «EEUU da luz verde al lecanemab, el fármaco que ralentiza el avance del alzhéimer», elperiodico, 6 enero. Disponible en: https://www.elperiodico.com/es/sociedad/20230106/eeuu-aprueba-lecanemab-farmaco-alzheimer-eisai-biogen-80796419.

[12]: Lecanemab: Uses, Interactions, Mechanism of Action | DrugBank Online [en línea], (sin fecha). DrugBank Online | Database for Drug and Drug Target Info. Disponible en: https://go.drugbank.com/drugs/DB14580