TUBULINA

Andrea Juliá Fernández, Noa Jiménez González y Lara Gribnicov López. Biología sanitaria UAH

INTRODUCCIÓN 

La tubulina es una proteína de bajo peso molecular presente en todas las células eucariotas, con estructura terciaria globular formada por dos subunidades (α y β). Está presente en la estructura de los microtúbulos, uno de los principales componentes del citoesqueleto

Existen varios tipos de tubulinas dependiendo de las diferentes expresiones genéticas o modificaciones postraduccionales. Entre ellas está la subunidad gamma, que no forma parte de los microtúbulos, pero se localiza en los centrosomas participando en la nucleación y formación de microtúbulos (B Liu, HC Joshi, TJ Wilson, CD Silflow; 1994) 

Diagrama

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Figura 1. Estructura tubulina formada por las dos subunidades. Imagen obtenida de aquí

ESTRUCTURA

Estructura tubulina 
La estructura del dímero de la tubulina ha sido resuelta con la técnica de cristalografía de rayos X (KH Downing, E.Nogales; 1998). Esta técnica permite comprender la estructura de la materia condensada a partir de sus átomos y las relaciones espaciales e interacciones entre ellos (FH Cano, C Foces-Foces, M Martínez-Ripoll; 1995).

Patrón de fondo

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Figura 2. Mapa derivado de la tubulina por cristalización. Imagen obtenida de (JH Nettles, KH Downing; 2008) 
 

La tubulina está formada por dos polipéptidos, alfa y beta tubulina.  
La diferencia principal entre estas dos subunidades es que la alfa tubulina está formada por Asp-254 en sitio E (intercambiable). Por el contrario, la beta está formada por Lis-254 en el sitio N (no intercambiable).  

Figura 3. Dímeros alfa (azul) y beta (morado). Imagen obtenida con PDB (1JFF)

Figura 4. Estructura hidrófoba tubulina. Imagen obtenida con PDB (1JFF)

Cada subunidad de tubulina se asocia a un nucleótido de guanina: en el caso de la tubulina alfa, el GTP se une de manera irreversible y no ocurre la hidrólisis del compuesto, mientras que en el sitio de unión de la beta tubulina, se une de manera reversible el GTP o GDP hidrolizándolo. Pero ambas subunidades de heterodímeros y bloques estructurales de los microtúbulos. Además, la presencia del GTP en el sitio E es normalmente requerido por polimerización, pero es hidrolizado con la adición de un dímero al microtúbulo, dando lugar a su desestabilización (KH Downing, E.Nogales; 1998).

Los microtúbulos están formados por asociaciones laterales de protofilamentos, cada uno compuesto de una cadena estable αβ dímeros de tubulina. Los protofilamentos están ordenados de forma paralela para formar la pared cilíndrica del microtúbulo (KH Downing, E.Nogales; 1998).


Figura 5. Estructuras α y β de la tubulina por método de cristalografía. Imagen obtenida de KH Dowling y E.Nogales

POLIMERIZACIÓN


Figura 6. Polimerización y depolimerización microtúbulos. Imagen obtenida de Julio Pérez Márquez, Tema 3. Citoesqueleto, Biología celular UAH.

Los microtúbulos son una estructura mecánica que polimeriza y depolimeriza con bastante frecuencia. Lo que ocurre es que se forma un dímero entre la alfa y beta tubulina. Estas pueden estar asociadas a GDP o GTP. La polimerización del microtúbulo ocurre solo cuando los dímeros ya polarizados, se asocian a GTP, y ocurre solo por el extremo/polo positivo. Al unirse forman el dímero-GDP liberando fosfato inorgánico. La depolimerización al igual que la polimerización, ocurre en el extremo positivo. (Julio Pérez Márquez, Tema 3. Citoesqueleto, Biología celular UAH; 2021).


Figura 6. Polimerización y depolimerización microtúbulos. Imagen obtenida de Julio Pérez Márquez, Tema 3. Citoesqueleto, Biología celular UAH.

PAPEL BIOLÓGICO

La interacción de la tubulina con otras proteínas es esencial para dar lugar a las distintas funciones de los microtúbulos como la mitosis, el transporte intracelular de órganos e interacciones que afectan a la estabilidad de los microtúbulos (KH Downing, E.Nogales; 1998).

Además, los microtúbulos llevan a cabo sus funciones biológicas debido a que están en un equilibrio dinámico, lo que significa que pueden polimerizarse o despolimerizarse según las condiciones celulares como, por ejemplo, concentraciones elevadas de iones calcio, presencia de compuestos orgánicos, pH, o factores físicos como la temperatura y presión (EM Silva García; 2014).

La tubulina es una proteína de importancia celular debido a que:

-Da origen a los microtúbulos: las subunidades α y β de tubulina se polimerizan para formar a los microtúbulos, componentes del citoesqueleto y que participarán en la formación de otras estructuras celulares como centriolos, cilios y flagelos o el centro organizador de microtúbulos (MTOC).

-Origina el uso mitótico: los microtúbulos durante la interfase son capaces de desensamblarse quedando así las subunidades de tubulina libres. La tubulina será capaz de ensamblarse de nuevo para formar el huso mitótico, que participará en la separación de las cromátidas de los cromosomas.


Figura 8. Micrografía de fluorescencia de dos células durante el ciclo celular. Los microtúbulos aparecen representados de color rojo, la cromatina de azul y en verde los centrómeros. Imagen obtenida de EM Silva García.

Participa en la multiplicación, así como el en movimiento celular.

-Forman parte de cascadas de señalización, siendo los componentes principales de los cilios y flagelos, así como efectores durante la división celular y la mitosis (EM Silva García; 2014).

-Además, son piezas clave para el ciclo celular ya que sirven como pistas de las proteínas motoras, dineína y cinesina que transportan vesículas (EM Silva García; 2014).


 
Figura 9. Proteínas motora dineína y cinesina que utilizan los microtúbulos para el transporte intraceular. Imagen obtenida de EM Silva García.

IMPLICACIONES BIOMÉDICAS

Como los microtúbulos tienen una implicación en el crecimiento y vascularización de los tumores, constituyen una diana para la quimioterapia antitumoral, siendo los ligandos dirigidos frente a tubulina uno de los grupos de fármacos con mejores resultados frente a varios tipos de tumores. Además, las plantas y animales generan una gran cantidad de toxinas anti-tubulina generadas a modo de mecanismo de defensa, y por ello existen hasta seis sitios de unión en tubulina y una gran variedad de quimiotipos diferentes (FA Balaguer Pérez; 2019)

Los microtúbulos son muy relevantes como blanco terapéutico para el tratamiento del cáncer debido a que son estructuras del citoesqueleto que participan en el desarrollo y mantenimiento celular (EM Silva García; 2014).

REFERENCIAS

Balaguer Pérez, F. D. A. (2019). Evaluación de compuestos antitumorales dirigidos contra tubulina e implicación en los mecanismos estructurales de control del citoesqueleto, https://repositorio.uam.es/handle/10486/689549

B Liu, H C Joshi, T J Wilson, C D Silflow, B A Palevitz, D P Snustad, gamma-Tubulin in Arabidopsis: gene sequence, immunoblot, and immunofluorescence studies., The Plant Cell, Volume 6, Issue 2, February 1994, Pages 303–314, https://doi.org/10.1105/tpc.6.2.303

Cano, F. H., Foces-Foces, C., & Martínez-Ripoll, M. (Eds.). (1995). Cristalografía (Vol. 26). Editorial CSIC-CSIC Press, https://books.google.es/books?hl=es&lr=&id=VJ1rPZpknYUC&oi=fnd&pg=PA1&dq=cristalografia&ots=6czTh0obwt&sig=PhyUQQ2ij0wgeVihiChMsG0qe2g&redir_esc=y#v=onepage&q=cristalografia&f=false

Downing, K. H., & Nogales, E. (1998). Tubulin and microtubule structure. Current opinion in cell biology, 10(1), 16-22, https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0955067498800823

Silva García, E. M. (2014). Obtención y caracterización de nuevos benzociclooctenos inhibidores de la polimerización de tubulina (Master’s thesis, Tesis (MC)–Centro de Investigación y de Estudios Avanzados del IPN Departamento de Farmacología.), https://repositorio.cinvestav.mx/bitstream/handle/cinvestav/1185/SSIT0013163.pdf?sequence=1

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