Ubiquitina

Trabajo realizado por Carla Blanco Otero, María Cobos Provencio y María Cruz Pulgarón. 1º Biología Sanitaria.

El cuerpo humano está formado por un infinito número de células. Cada unidad celular consta de millones de moléculas proteicas, muchas de ellas aún desconocidas, con una diversidad funcional sumamente amplia. La utilidad o funcionalidad de las proteínas, puede ser permanente o efímera; en este caso, deben ser reguladas y controladas por procesos celulares, con el objetivo de evitar que su función se prolongue en el tiempo, y actúe en exceso, provocando efectos nocivos en la célula. 

La proteína encargada de controlar la efimeridad de las moléculas en nuestra célula es la ubiquitina. 

Ubiquitina código proteína: 1F9J

Esta es la etiqueta que señala las proteínas que deben experimentar proteólisis, y posteriormente es el proteosoma el que se encarga de destruirlas. Proteínas mal plegadas, proteínas, las cuales ya no son necesarias en la unidad celular, o por ejemplo la regulación de errores durante el ciclo celular. La importancia de esta proteína fue tal, que sus descubridores, Aaron Ciechanover, Avram Hershko, e Irwin Rose, recibieron el Premio Nobel de Química en 2004. 

Estructura

La ubiquitina es un polipéptido, formado por 76 aminoácidos. Esta proteína se encuentra muy conservada en la evolución, pues tan solo difiere de la ubiquitina presente en organismos como la levadura, en 3 aminoácidos, dando a entender, que, a pesar de la aparente diversidad, la vida funciona bajo una serie de patrones establecidos en todos los organismos vivos. En su estructura, es el extremo C-terminal, característico de los péptidos, el que permite mediante las dos glicinas consecutivas que tiene, la unión de cadenas laterales de lisinas.

 Imagen obtenida de: https://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/2/28/Diubiquitin-lysine-48.png

Aunque es cierto que en su estructura también tiene numerosos residuos de lisina. El más importante es que el ocupa la posición número 48, pues va a ser a ese grupo amino al que se puede unir una segunda molécula de ubiquitina y a este una tercera, hasta formar la poliubiquitina funcional, que consta de 4. En esta foto se muestran dos dímeros de ubiquitina.

Código proteína: 1f9j

Mecanismo y papel biológico

La ubiquitina es una proteína esencial para la célula. Esta se encarga de marcar aquellas proteínas que deben ser degradadas en el proteasoma. El proceso de marcaje se denomina ubiquitinación y consiste en la unión covalente de la ubiquitina con la proteína diana. Para que la ubiquitinación ocurra es necesaria la acción coordinada de tres enzimas (E1, E2, y E3) además de gasto de ATP. 

E1: Ubiquitina activasa:

Esta enzima es la activadora de la ubiquitina. La mayoría de las eucariotas poseen únicamente un tipo de E1. Se produce la unión del extremo carboxilo terminal de la ubiquitina con un grupo sulfhidrilo del centro activo de la enzima por medio de un enlace tioéster. Esta unión requiere gasto energético (ATP → AMP). 

E2: Enzima conjugadora:

Las E2 se unen a las ubiquitinas que se habían unido a E1. Esto lo realizan mediante un enlace tiodiéster en un residuo de cisteína. Estudios recientes señalan que la enzima E2 es la que determina si al producto final se le unirá una única ubiquitina o una cadena de poliubiquitina.  

E3. Ubiquitina ligasa: 

La enzima E3 transfiere la ubiquitina transportada por la E2 a un residuo de lisina del amino terminal de la proteína diana formando un enlace isopeptídico. Para que se pueda producir esta unión, es necesario que el grupo carboxilo terminal de la ubiquitina haya sido previamente activado. La E3 aparece de dos formas: con dominio RING finger y con dominio HECT ambos capaces de unirse a la E2. Las distintas clases de esta enzima permiten aumentar la especificidad del dominio encargado de reconocer la proteína a degradar.

E4:

Estas difieren de las proteínas E3 en que poseen un motivo RING modificado que se denomina motivo U. La función de estas enzimas es formar las cadenas de poliubiquitinas (normalmente se unen 4 ubiquitinas), es decir, unen más ubiquitinas a la primera ya enlazada a la proteína diana para que su degradación sea realmente efectiva. 

Una vez se ha terminado el proceso de poliubiquitinación la proteína diana será conducida hasta el proteasoma.

Proteasoma código: 6WJN

¿Qué determina que una proteína vaya a ser ubiquitinada? 

Hay varias vías que establecen la degradación de la proteína por la vía ubiquitina-proteasoma. La primera viene dada por el aminoácido que tengan las proteínas en su extremo amino terminal que es el que determina la vida media de cualquier proteína de la célula. Este es identificado por las enzimas E3 ya que el marcaje con la ubiquitina se realiza sobre un residuo de lisina presente en ese extremo amino terminal. Otra señal que sirve para identificar las proteínas que se van a degradar son las secuencias PETS (proteínas ricas en los aminoácidos serina, ácido glutámico, prolina y treonina), estos permiten que la proteína tenga un fácil marcaje por las ubiquitinas. Las cajas de destrucción de ciclina son otro tipo de secuencias de aminoácidos que sirven para señalar las proteínas que vayan a ser ubiquitinadas. 

Desubiquitinación:

Las proteínas etiquetadas aún tienen cierta esperanza de no ser degradadas puesto que el proceso de ubiquitinación es reversible. pueden perder la cadena de ubiquitina gracias a las enzimas desubiquitinasas que permiten que la ubiquitina vuelva a su estado inicial. 

Imagen tomada de: https://idus.us.es/bitstream/handle/11441/26160/R_T.PROV9.pdf?sequence=1

Implicaciones biomédicas

Algunos virus como el HPV (Human papiloma virus) pueden provocar la carcinogénesis (proceso por el cual las células se vuelven cancerígenas) sirviéndose de la ubiquitina. En el caso del HPV, tiene un gen que codifica un enzima específico (E6) que induce la ubiquitinación de la p53, proteína proapoptótica supresora de tumores, facilitando la transformación tumoral de las células epiteliales basales que infecta. En el caso del Alzheimer, estudios recientes han demostrado que la enfermedad podría desencadenarse por un fallo en la regulación de la proteína precursora del amiloide (APP) y de su fragmento C-terminal C99; la ubiquitina es la encargada de llevar una modificación post-traduccional en esta proteína para que esta pueda ser reciclada. 

Imagen obtenida de: https://www.scielo.cl/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S0718-381X2015000300012

Referencias

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