ESCLEROSIS SISTÉMICA Y ANTICUERPOS ANTI-RNA POL III

María Isabel Sánchez Miranda, Alba Sastre González y Paloma Vilela Hofmann

3º Biología Sanitaria

INTRODUCCIÓN

Antes de empezar a explicar la relación entre la esclerosis sistémica y los anticuerpos anti-RNA polimerasa III, los anticuerpos producidos de forma específica para la RNA polimerasa; debemos explicar primero estos dos términos:

Esclerosis sistémica

La esclerosis sistémica, o esclerodermia, es una enfermedad autoinmune que genera fibrosis en la piel y en algunos órganos internos generando diferentes manifestaciones clínicas en función del órgano que se vea afectado. Se define fibrosis como la producción y acumulación excesiva de tejido conjuntivo fibroso en un órgano o tejido.

Tiene mayor prevalencia en personas del sexo femenino de mediana edad. Se desconocen las causas y los mecanismos que actúan en el desarrollo de los tres síntomas principales: fibrosis, afectación vascular y del sistema inmunitario (N. García Castañeda et al, 2021).

Figura 1: La patogénesis de la autoinmunidad en la esclerosis sistémica. Fuente: elaboración propia hecha con biorender.

RNA polimerasa III

El material genético en el interior de las células se almacena en forma de DNA el cual, según del dogma central de la biología; debe copiarse en forma de RNA para poder sintetizar las proteínas necesarias para la célula.

Figura 2: Esquema del dogma central de la biología. Fuente: elaboración propia hecha con canva.

El proceso por el cual se sintetiza una molécula de RNA a partir de DNA se conoce como transcripción.Se usa el DNA como molde con el fin de que ambas moléculas contengan la misma información genética. Las encargadas de la síntesis del RNA son unas moléculas llamadas RNA polimerasas. 

Figura 3: Estructura de la RNA polimerasa III humana. Fuente: elaboración propia a partir de PDB 7AST y chimera.

Las RNA polimerasas son unas enzimas, es decir; moléculas con capacidad de catalizar una reacción, en este caso la reacción de síntesis del RNA. En bacterias solo existe un único tipo de RNA polimerasa. En humanos hay 3 RNA polimerasas que van a sintetizar diferentes tipos de RNAs con diferentes funciones. En este artículo nos centraremos en la RNA polimerasa III (Monod, J. and Pribnow, n.d.).

Relación entre ambas.

En el suero pacientes con esclerosis sistémica se han encontrado anticuerpos específicos para la RNA polimerasa III (anti-RNAPOL III) sintetizados por el paciente. Estos se van a unir a la RNA polimerasa III (RNA POL III) en su presencia y se consideran un marcador de mal pronóstico en la enfermedad (Díaz G., C. and Guzmán M., 2009).

Figura 4: Estructura de un anticuerpo. Fuente: elaboración propia a partir de PBD 1igt.pbd y chimera.

ANTICUERPOS ANTI-RNAPOLIII COMO MÉTODO DE DIAGNÓSTICO E INDICATIVO DE MAYOR GRAVEDAD

Los anticuerpos anti-RNAPOL III son los más presentes en enfermos de esclerosis sistémica tras los anticuerpos anti-TOPO I y anti-centrómero. Estos aparecen en los primeros estadios de la enfermedad y no varían a lo largo de su desarrollo. Hay variabilidad en los porcentajes de positividad de presencia de anticuerpos en pacientes de distintas partes del mundo, se piensa que la genética y la raza pueden determinar la presencia de los mismos. El método de la inmunoprecipitación es el estándar para detectar estos anticuerpos, aunque es largo e incompatible con otras aplicaciones, por ello que existen kits para ELISA o distintos inmunoensayos. Cualquier método utilizado permite la asociación de anti-RNAPOL III con las complicaciones que pueden derivar de la enfermedad (Lazzaroni and Airò, 2018). Ha de aclararse que un resultado negativo para anticuerpos anti-RNAPOLIII no es indicativo de ausencia de la enfermedad, debe aclararse con otros diagnósticos.

Existe una mayor prevalencia de mujeres con anticuerpos anti-RNAPOL III (92,6%), lo que coincide con que la prevalencia de esta enfermedad sea mayor en mujeres (Stochmal et al., 2020).

Los anticuerpos para las RNA polimerasas (son muy específicos, por lo que son muy útiles en el diagnóstico de la enfermedad) determinan daños más severos y manifestaciones cutáneas más difusas en la esclerosis sistémica. Indican específicamente fallos renales, ya que los pacientes positivos para estos anticuerpos tienen mayor riesgo de crisis renal asociada a esclerosis sistémica que aquellos que son positivos para otros anticuerpos (Lazzaroni and Airò, 2018) y, además, permite clasificar a pacientes con riesgo de sinovitis, contracturas de articulaciones, crisis renales o miositis. Los pacientes que dan positivo en presencia de anticuerpos presentan también una mayor probabilidad de malignización de la enfermedad antes de cambios en la piel (Nikpour et al., 2011). Cabe destacar que los enfermos y positivos en anti-RNAPOL III presentan un mayor riesgo de desarrollo de cáncer, es por ello que su presencia debe ser motivo de interés en detección de cáncer en estos pacientes, aunque no presenten síntomas (Monfort et al., 2018).

También se plantea que los pacientes positivos muestran un paro e incluso regresión en síntomas epidérmicos, como el grosor de la piel, años tras el diagnóstico aun sin aplicación de tratamiento (Lazzaroni and Airò, 2018).

EVIDENCIA DE UN MODELO DE AUTOINMUNIDAD INDUCIDA POR CÁNCER

Como hemos establecido antes: los pacientes con esclerodermia que tienen anticuerpos anti-RNAPOL III, desarrollan cáncer de forma muy temprana. El hecho de que el cáncer y la esclerodermia ocurran de forma casi simultánea en estos pacientes sugiere que puede llegar a existir un vínculo entre los auto-anticuerpos, el cáncer y la esclerodermia. Existe una hipótesis que dice que el cáncer podría ser el desencadenante de la autoinmunidad—propia de la esclerodermia—en este subconjunto de personas (Weeding et al.) Veamos los datos:

Las células cancerosas de pacientes con anticuerpos anti-RNAPOL III tienen mutado el gen POLR3A que codifica una subunidad de la RNA polimerasa III. Este gen mutado será transcrito y traducido produciendo una enzima RNA polimerasa III no funcional.

Cuando nuestro cuerpo detecta esa proteína RNAPOL III mutada, genera anticuerpos contra ella, es decir, la respuesta inmune se inicia contra la proteína mutada en el cáncer. Se trata de un mecanismo de nuestro cuerpo para combatir el tumor: respuesta inmune antitumoral.

El problema surge cuando esta respuesta inmune contra el tumor se direcciona erróneamente hacia la RNA polimerasa III no mutada. Esto es lo que se conoce como respuesta inmune de reacción cruzada: En condiciones normales esta reacción cruzada nos otorga protección contra un patógeno similar a alguno del que nos hayamos expuesto con anterioridad. Pero en este caso, al atacar a la RNAPOL III funcional, se genera un ataque de nuestro sistema inmunitario hacia nuestros propios tejidos sanos, dañándolos y provocando la propagación de la esclerodermia

En resumen: La respuesta inmune de reacción cruzada provoca daños en tejidos sanos y la propagación de la esclerodermia

Conclusión

Como hemos visto, los autoanticuerpos son herramientas poderosas para investigar eventos moleculares que vinculan el cáncer y el desarrollo de autoinmunidad en la esclerodermia (Igusa et al.), (Stochmal et al., 2020) y nos puede brindar la oportunidad de desarrollar nuevos métodos de detección del cáncer.

REFERENCIAS

Castañeda, N.G. et al. (2021) “Esclerosis Sistémica,” Medicine – Programa de Formación Médica Continuada Acreditado, 13(31), pp. 1769–1778. Available at: https://doi.org/10.1016/j.med.2021.04.004.

Díaz G., C. and Guzmán M., M.A. (2009). Inmunopatogenia de la esclerosis sistémica. Archivos de alergia e inmunología clínica, 40, pp.37–43.

Igusa, Takeru, et al. (2018) “Autoantibodies and Scleroderma Phenotype Define Subgroups at High-Risk and Low-Risk for Cancer.” Annals of the Rheumatic Diseases, p. annrheumdis-2018-212999, 10.1136/annrheumdis-2018-212999. Accessed 6 Jan. 2023.

‌Lazzaroni, M.-G. and Airò, P. (2018) ‘Anti-RNA polymerase III antibodies in patients with suspected and definite systemic sclerosis: Why and how to screen’, Journal of Scleroderma and Related Disorders, 3(3), pp. 214–220. doi:10.1177/2397198318786158.

Monfort, J.-B. et al. (2018) ‘Néoplasies associées à une sclérodermie systémique avec anticorps anti-ARN polymérase III’, Annales de Dermatologie et de Vénéréologie, 145(1), pp. 33–36. doi:10.1016/j.annder.2017.08.005.

Monod, J. and Pribnow, C. (n.d.). PROCESOS GENÉTICOS DE LA SÍNTESIS DE PROTEÍNAS: LA TRANSCRIPCIÓN. [online] Available at: https://www.ucm.es/data/cont/media/www/pag-56185/09-Procesos%20gen%C3%A9ticos%20de%20la%20s%C3%ADntesis%20de%20prote%C3%ADnas-la%20transcripci%C3%B3n.pdf.

Nikpour, M. et al. (2011) ‘Prevalence, correlates and clinical usefulness of antibodies to RNA polymerase III in systemic sclerosis: a cross-sectional analysis of data from an Australian cohort’, Arthritis Research & Therapy, 13(6), p. R211. doi:10.1186/ar3544.

Stochmal, A. et al. (2020) ‘Antinuclear Antibodies in Systemic Sclerosis: an Update.’, Clinical reviews in allergy & immunology, 58(1), pp. 40–51. doi:10.1007/s12016-018-8718-8.

Weeding, Emma, et al (2020) “Cancer and Scleroderma.” Rheumatic Disease Clinics of North America, vol. 46, no. 3, pp. 551–564, 10.1016/j.rdc.2020.03.002. Accessed 6 Jan. 2023.