PLITIDEPSINA, DEL MAR A LA MEDICINA

Ángela Aparicio Valencia e Inés Cristóbal Díaz; Universidad de Alcalá de Henares

La Plitidepsina es un principio activo con propiedades antitumorales, antivirales e inmunosupresoras de origen marino, aislada de la ascida Aplidium albicans, un invertebrado primitivo (1). Es comercializada por la empresa española PharmaMar S.A. bajo el nombre de Aplidin, el cual está siendo probado en varios ensayos clínicos. Es un compuesto de didemnina de segunda generación que pertenece a fármacos derivados de productos oceánicos naturales (2).

Se trata de un péptido citotóxico que aunque en la actualidad se sintetiza en el laboratorio, se aisló inicialmente de un organismo marino, de la ascidia Aplidium albicans, un pequeño animal filtrador que puede encontrarse en una de las bahías de las Islas Baleares. Este organismo puede localizarse en diferentes lugares del mundo, pero se piensa que tiene su origen en el mar Caribe y que pudo llegar al mar Mediterráneo pegado a los barcos que surcaban los mares de América a Europa.

La Plitidepsina ha surgido recientemente como nuevo candidato para el tratamiento terapéutico del SARS-CoV-2. Este fármaco ha mostrado resultados prometedores en pacientes hospitalizados con COVID-19 en cuanto a una reducción de la carga viral y una resolución clínica. Sus propiedades antivirales y antitumorales se deben a su actuación sobre el eEF1A, al cual inhibe y con ello impide la traducción de proteínas virales y tumorales (3).  

Actualmente el fármaco se encuentra en fase de investigación para el tratamiento de tumores, ya que a día de hoy el uso de la Plitidepsina no está autorizado en Europa. Así la EMA y la FDA lo han categorizado como fármaco huérfano, por lo que la empresa está recurriendo a Bruselas para que sea cambiado de categoría.

ESTRUCTURA PLITIDEPSINA

La Plitidepsina químicamente es un depsipéptido cíclico, también conocida como dehidrodidemnina B y es comercializada por la empresa biotecnológica PharmaMar S.A. con el nombre de Aplidin. La dehidrodidemnina B es una clase de didemnina, un grupo de compuestos depsipeptídicos cíclicos aislados de tunicados del género Trididemnum. Así la Plitidepsina está formada por un péptido cíclico, en el que encontramos uno o varios enlaces éster en vez de enlaces peptídicos. Su estructura química es bastante similar a la de la didemnina B, salvo porque la Plitidepsina posee un piruvato en vez de un lactato en la posición N-terminal (1). Su fórmula molecular es C57H87N7O15 y tiene un peso molecular de 1.110,34 (2). 

MECANISMO DE ACCIÓN

En este apartado vamos a describir diferentes mecanismos de acción de la Plitidepsina. Estos mecanismos hacen que el fármaco sea activo frente a la infección por el SARS-CoV-2, y suponen un nuevo tratamiento anticancerígeno.

PLITIDEPSINA Y SARS-CoV-2

Los coronavirus pertenecen a la familia Coronaviridae dentro de la cual encontramos cuatro géneros distintos: Alphacoronavirus, Betacoronavirus, Gammacoronavirus y Deltacoronavirus. El SARS-CoV-2 pertenece al género Betacoronavirus, este es un virus esférico con envoltura que contiene un RNA monocatenario de entre 26-32 kB de polaridad positiva. Este virus infecta aquellas células que presentan en su membrana el receptor ACE-2, el cual se encuentra principalmente en las células pulmonares, por lo que en términos generales ocasiona una infección respiratoria. (4)

Para entender los efectos de la Plitidepsina sobre el SARS-CoV-2 es fundamental conocer los elementos que conforman el genoma de este virus. Su genoma está formado por diferentes marcos abiertos de lectura (ORF), los de mayor tamaño son el ORF1A y ORF1B que codifican para dos poliproteínas denominadas respectivamente como pp1a y pp1b, estos constituyen dos tercios del genoma del virus. Estas poliproteínas son posteriormente escindidas generando 16 proteínas no estructurales (nsps) que forman el complejo de replicación y transcripción viral, entre las enzimas que pertenecen a este complejo encontramos la RNA polimerasa RNA dependiente. A partir del tercio restante del genoma se sintetizan distintos RNA subgenómicos que codifican para proteínas estructurales como la proteína S (Spike), la proteína E (envoltura), la proteína M (membrana) y la proteína N (nucleocápside). Estas proteínas estructurales son esenciales para la entrada del virus en las células y para el ensamblaje de las nuevas partículas víricas. (5)

MECANISMO DE REPLICACIÓN E INVASIÓN

El ciclo replicativo del SARS-CoV-2 se inicia cuando la proteína S se une al receptor de sus células diana (ACE-2, principalmente las de los pulmones), así la envoltura del virus y la membrana de la célula se fusionan lo que permite la entrada en la célula del RNA monocatenario del SARS-CoV-2. Una vez dentro, se produce la traducción de los dos grandes marcos de lectura del virus, ORF1A y ORF1B que originan las poliproteínas pp1a y pp1b. Estas a su vez se escinden en distintas proteínas no estructurales gracias a la acción de proteasas virales. Estas proteínas tienen la capacidad de formar vesículas de doble membrana a partir del RER donde tiene lugar la replicación viral. Aquí la RNA pol RNA dependiente a partir del RNA del virus (+) origina copias de RNA de polaridad negativa, las cuales son utilizadas para producir los RNA (+) que formarán parte de los nuevos virus. Además gracias a las moléculas de RNA (-) se produce la transcripción de los RNA subgenómicos, estos darán lugar a las proteínas estructurales. Una vez sintetizadas, las vesículas con las diferentes proteínas y los genomas virales pasan al golgi donde se empaquetan para formar los nuevos virus. Por último, las vesículas son liberadas fuera de la célula por un proceso de exocitosis. (6)

Cabe destacar que los coronavirus poseen una exonucleasa (actividad proofreading) que les permite evitar la acumulación de mutaciones, por lo que poseen genomas más grandes que otros virus de RNA.

ACCIÓN ANTIVIRAL DE LA PLITIDEPSINA

El papel antiviral de la Plitidepsina reside en que es un potente inhibidor del factor de elongación 1α (eEF1α) de las células eucariotas. Este factor proteico participa en la traducción de las células eucariotas, más específicamente en la fase de elongación de la cadena polipeptídica. Su función es transferir los aminoacil-tRNAs al sitio A del ribosoma para así incorporar los aminoácidos correspondientes a la cadena polipeptídica. De esta manera los compuestos que inhiben al eEF1α son capaces de suprimir la síntesis de nuevas proteínas.

El eEF1α es utilizado por el SARS-CoV-2 para la traducción del RNA viral de cadena positiva y así poder sintetizar las distintas poliproteínas, además de que también es fundamental para la síntesis de las proteínas estructurales. En consecuencia la Plitidepsina inhibe la traducción de los ORF1A y ORF1B, lo que conduce a una disminución en la producción de poliproteínas y por lo tanto una menor producción de proteínas replicativas no estructurales como la RNA pol RNA dep, esencial para la síntesis de los genomas de los nuevos virus. Por este mecanismo la Plitidepsina también inhibe la traducción de los RNA subgenómicos y por lo tanto la síntesis de las proteínas estructurales, por lo que impide el ensamblaje de los nuevos virus y la replicación de estos. (1) (7)

Así sabemos que este nuevo fármaco no actuaría directamente sobre el virus sino que le impediría completar su ciclo replicativo y en consecuencia la síntesis de nuevas partículas víricas.

PLITIDEPSINA Y CÁNCER

La Plitidepsina constituye un agente antitumoral que actualmente se encuentra en fase de estudio. Este fármaco posee numerosas dianas que pueden tener efectos anticancerígenos diversos, en este trabajo vamos a comentar algunos de ellos.

RUTA JNK

La ruta JNK o C-Jun NH2-terminal kinasas son un subgrupo de proteínas activadas por mitógenos (MAP Kinasas). Estas proteínas participan en vías de transducción de la señal que regulan la proliferación celular mediante la transcripción y regulación de distintos genes, además de que también desempeñan un papel fundamental en las vías apoptóticas. Una de las principales dianas de esta vía es el factor de transcripción c-Jun, de manera que JNK fosforila a c-Jun en dos residuos de serina activándolo y aumentando su actividad transcripcional. Este factor de transcripción controla la proliferación y apoptosis gracias a su capacidad de regular la expresión y función de moléculas reguladoras del ciclo celular como las ciclinas o p53. (8)

La ruta JNK se ve activada por múltiples estímulos como el estrés físico o las citoquinas a través de las MAP kinasas. Estudios recientes han demostrado que JNK también participa en algunas formas de muerte celular como la necrosis, estimulada por el Factor de Necrosis Tumoral (TNF) y promoviendo la producción de especies reactivas de oxígeno. (8)

Así la Plitidepsina es capaz de detener el ciclo celular e inducir la apoptosis gracias a la activación sostenida de la ruta JNK, junto con la inducción de estrés oxidativo por la alteración de la homeostasis del glutatión y la activación de la GTPasa Rac1 (oncogén). Todo ello finalmente conduce a la apoptosis dependiente de caspasas. En cuanto a esto, diferentes estudios han demostrado que la Plitidepsina induce la apoptosis en células de tumores sólidos por la activación sostenida de la ruta JNK. (9) (10)

PROPIEDADES ANTIANGIOGÉNICAS

Otro aspecto importante de la Plitidepsina con respecto a su papel antitumoral es que posee propiedades antiangiogénicas, puesto que se encarga de inhibir la expresión de genes que estimulan la angiogénesis, como el Factor de Crecimiento Endotelial Vascular (VEGF). Por otro lado, la Plitidepsina también es capaz de inhibir la respuesta de las células endoteliales frente a estímulos angiogénicos, por lo que se inhibe la síntesis y proliferación de nuevos vasos sanguíneos, haciendo que los tumores tengan menor aporte de oxígeno y nutrientes. (11) (12) (2)

MICROAMBIENTE TUMORAL Y CICLO CELULAR

La Plitidepsina es capaz de modificar el microambiente tumoral de manera que inhibe la proliferación del tumor y por lo tanto hace que disminuya la división de las células cancerígenas. (9)

En cuanto a su efecto antiproliferativo debemos comentar que este fármaco provoca la detención del ciclo celular en G1 y en G2/M, este fenómeno se ha visualizado principalmente en células leucémicas. Se ha comprobado que a concentraciones bajas la Plitidepsina inhibe la proliferación al detener el ciclo celular en G1 y G2/M y a concentraciones altas induce la apoptosis. (11)

También cabe destacar que la Plitidepsina puede unirse al factor de elongación 1α (eEF1α) de células eucariotas inhibiéndolo, por lo que también sería capaz de alterar la síntesis proteica en células tumorales.

ACTUALIDAD

Hemos explicado los diferentes mecanismos de acción de la Plitidepsina frente al SARS-CoV-2 y el cáncer, uno de los más importantes se basa en la inhibición de eEF1α. Este factor de elongación pertenece a la maquinaria de traducción de las células eucariotas, por lo que es fundamental preguntarse qué efecto podría tener su inhibición en las células sanas del paciente. Muchos estudios han analizado los efectos adversos de la Plitidepsina sobre las células eucariotas, ya que casi todos los inhibidores de la traducción en estas células suelen ser citotóxicos en los ensayos realizados con células de mamíferos.

Los estudios de la citotoxicidad de la Plitidepsina demuestran un impacto citostático más que citotóxico en la proliferación celular, además de que también se ha observado que el SARS-CoV-2 se muestra más susceptible a la acción del fármaco que la célula huésped que lo contiene (1). Para confirmar estos resultados será necesario realizar más estudios y perfeccionar el fármaco para evaluar que este es seguro.

En cuanto a la acción de la Plitidepsina contra el SARS-CoV-2 se ha demostrado que su efecto antiviral es mucho más potente que el del fármaco Remdesivir. Así se ha observado que el fármaco reduce significativamente la carga viral después de 24 horas desde su aplicación, y es capaz de disminuir la expresión de los RNAs subgenómicos tan solo 4 horas después. (1)

Actualmente este fármaco se encuentra en periodo de estudio, pero en Australia sí está autorizado para pacientes con mieloma múltiple refractario (7). La Plitidepsina supone un medicamento muy prometedor contra el SARS-CoV-2 en pacientes graves, pero para ello es necesario realizar más ensayos y conocer su eficacia contra las distintas variantes del virus, así como los efectos secundarios sobre el paciente.

BIBLIOGRAFÍA

1. Reina J. Plitidepsin, an inhibitor of the cell elongation factor eEF1a, and molnupiravir an analogue of the ribonucleoside cytidine, two new chemical compounds with intense activity against SARS-CoV-2. Rev Española Quimioter. 2021;34(5):402–7.

2. Candel FJ, Peñuelas M. Delafloxacin: Design, development and potential place in therapy. Drug Des Devel Ther. 2017;11:881–91.

3. White KM, Rosales R, Yildiz S, Kehrer T, Miorin L, Moreno E, et al. Plitidepsin has potent preclinical efficacy against SARS-CoV-2 by targeting the host protein eEF1A. Science (80- ). 2021;371(6532):926–31.

4. Centro de Coordinación de Alertas y Emergencias Sanitarias. Aportaciones de esta actualización INFORMACIÓN CIENTÍFICA-TÉCNICA Información microbiológica acerca de SARS-CoV-2. 2021; Available from: https://www.mscbs.gob.es/profesionales/saludPublica/ccayes/alertasActual/nCov/documentos/20210621_MICROBIOLOGIA.pdf

5. Ezpeleta D, García Azorín D. Manual COVID-19 para el neurólogo general [Internet]. Sociedad Española de Neurología. 2020. 12–16 p. Available from: https://www.mendeley.com/catalogue/3d265ec7-03ae-325c-83d1-

6. Fernández-Camargo DA, Morales-Buenrostro  Luis Eduardo. Biología del SARS-CoV-2. Rev Mex Traspl. 2020;9(S2):139–48.

7. Papapanou M, Papoutsi E, Giannakas T, Katsaounou P. Plitidepsin: Mechanisms and clinical profile of a promising antiviral agent against covid-19. J Pers Med. 2021;11(7).

8. Weston CR, Davis RJ. The JNK signal transduction pathway. Curr Opin Cell Biol. 2007;19(2):142–9.

9. Cáncer TDEL. Bioactivos marinos en el tratamiento del cáncer. Rev electron. 2015;40(7).

10. González-Santiago L, Suárez Y, Zarich N, Muñoz-Alonso MJ, Cuadrado A, Martínez T, et al. Aplidin® induces JNK-dependent apoptosis in human breast cancer cells via alteration of glutathione homeostasis, Rac1 GTPase activation, and MKP-1 phosphatase downregulation. Cell Death Differ. 2006;13(11):1968–81.

11. Muñoz-Alonso MJ, González-Santiago L, Zarich N, Martínez T, Alvarez E, Rojas JM, et al. Plitidepsin has a dual effect inhibiting cell cycle and inducing apoptosis via Rac1/c-Jun NH2-terminal kinase activation in human melanoma cells. J Pharmacol Exp Ther. 2008;324(3):1093–101.

12. Nalda-Molina R, Valenzuela B, Ramon-Lopez A, Miguel-Lillo B, Soto-Matos A, Perez-Ruixo JJ. Population pharmacokinetics meta-analysis of plitidepsin (Aplidin ®) in cancer subjects. Cancer Chemother Pharmacol. 2009;64(1):97–108.